*僅供醫學專業人士閱讀參考

結構創新，療效優化，利厄替尼開啟EGFR突變晚期NSCLC治療新篇章。

2025年4月22日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準中國原研第三代EGFR-TKI利厄替尼上市，用于具有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失（19del）或外顯子21置換突變（21L858R）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。

圖1. 獲批截圖（圖源：NMPA官網）

利厄替尼是目前唯一一個含萘胺結構的第三代EGFR-TKI，通過科學的藥物設計和結構優化，提升了靶點結合力（IC50=0.3 nM），并優化親脂性參數（LogD=3.2，TPSA=94.65 ?2），從而增強了血腦屏障穿透能力。2025年1月，利厄替尼獲批用于經EGFR-TKI治療進展且存在EGFR T790M耐藥突變的NSCLC成人患者的治療。

此次新適應癥獲批是基于III期ASK-LC-120067-F-III研究的積極結果：對比一代EGFR-TKI，利厄替尼將EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的中位無進展生存期（PFS）延長至20.7個月（HR 0.44，P<0.0001），疾病進展風險或死亡降低56%。值此契機，“醫學界”特邀廣州醫科大學附屬第一醫院周承志教授解讀“ASK-LC-120067-F-III研究”的關鍵數據，并剖析本次獲批對NSCLC診療實踐的影響。

1、目前EGFR敏感突變NSCLC患者在一線治療中面臨哪些未滿足的臨床需求？作為第三代EGFR-TKI，利厄替尼的研發如何回應了當前治療領域的挑戰？

周承志 教授

EGFR突變是NSCLC的常見驅動基因之一，東亞地區約50%的肺腺癌患者以及西方國家20%-25%的肺腺癌患者可檢測到該突變。EGFR敏感突變（19del/21L858R）約占EGFR突變的90% [1] ，盡管第一代和第二代EGFR-TKI對此類突變有較好的療效，但獲得性耐藥問題始終存在，導致患者PFS相對有限。

第三代EGFR-TKI通過針對性抑制T790M耐藥突變實現了重要突破。臨床研究顯示，以奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼為代表的第三代藥物，在治療EGFR敏感突變患者時展現出優勢，中位PFS可延長至18-20個月。然而值得注意的是，現有國內上市的第三代藥物分子結構較為相似，均在嘧啶母環和丙烯酰胺的結構基礎上對吲哚取代基進行改造，因而在耐藥機制方面可能存在交叉性，這導致患者最終仍面臨疾病進展的困境。

在此背景下，我國自主研發的新型第三代EGFR-TKI利厄替尼展現出獨特的創新價值。該藥物通過分子結構優化，在核心結構中不含有吲哚基團，而是引入了萘胺基團，形成了與其他第三代藥物不同的空間構象特征，這意味著利厄替尼與現有第三代藥物間可能缺乏交叉耐藥性，為克服當前臨床耐藥困境提供了新的解決思路。作為本土原研的新藥，利厄替尼的上市將為中國EGFR突變NSCLC患者帶來更具個體化特征的治療選擇，其臨床應用前景值得期待。

2、利厄替尼的III期研究（ASK-LC-120067-F-III）顯示，其一線治療顯著延長中位PFS至20.7個月，能否請您就該研究的數據進行簡要解讀？其中，有沒有您關注的亮點數據？

周承志 教授

ASK-LC-120067-F-III為隨機、雙盲、陽性對照III期臨床試驗，納入EGFR敏感突變（19del/L858R）的局部晚期或轉移性NSCLC患者，按1:1隨機接受利厄替尼或吉非替尼治療。主要終點為獨立評審委員會（IRC）評估的PFS，次要終點為研究者評估的PFS，客觀緩解率（ORR）、持續緩解時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、腫瘤緩解深度（DepOR）、總生存期（OS）和安全性。

圖1. 研究設計

根據最新的隨訪數據，利厄替尼組中位PFS達到了20.7個月，吉非替尼組為9.69個月，HR為0.44（95% CI，0.34-0.58），P＜0.0001，這意味著利厄替尼組疾病進展或死亡風險較吉非替尼組顯著降低56%；兩組ORR分別為88.1%和81.1%，DoR分別為19.3個月和9.6個月，DCR分別為96.4%和93.5%，與吉非替尼相比，利厄替尼展現出更持久的疾病控制效果。

圖2. 療效分析結果

其次，利厄替尼的顱內療效尤為亮眼，在基線有腦轉移的患者中，利厄替尼和吉非替尼組中位PFS分別為15.2個月和8.3個月（HR，0.35；95% CI，0.22-0.56），顱內中位PFS分別為20.7個月和7.1個月（HR，0.28；95%CI，0.10-0.82），這意味著利厄替尼使伴腦轉移患者的疾病進展風險顯著降低了65%，顱內進展風險降低了72%。以上數據表明，利厄替尼相較于第一代EGFR-TKI吉非替尼，不僅在整體人群的PFS上取得突破，其顱內病灶控制優勢尤為突出。無論是普通人群還是腦轉移高危人群，利厄替尼均可帶來顯著臨床獲益，為EGFR突變NSCLC患者提供了更優的治療選擇。

在安全性方面，利厄替尼的不良事件（AE）多為1-2級，常見的AEs為腹瀉，其次為皮疹、貧血、潛血陽性和低鉀血癥，利厄替尼任意級別≥3級的肝酶升高發生率顯著低于吉非替尼（兩組分別有17.9%和50.9%的患者報告天門冬氨酸氨基轉移酶升高，分別有15.5%和57.4%的患者報告了丙氨酸氨基轉移酶升高）。還值得強調的是，利厄替尼永久停藥比例僅1.8%，數值上低于其他第三代EGFR-TKI。

表1. 安全性分析結果

3、我們獲悉，基于ASK-LC-120067-F-III研究，利厄替尼一線適應癥將于國內獲批上市，這對我國NSCLC診療臨床實踐有何重要意義？

周承志 教授

基于ASK-LC-120067-F-III研究的積極數據，利厄替尼一線適應癥的獲批對我國NSCLC診療實踐具有重要價值。該藥物在前瞻性研究中展現的生存獲益優勢，為EGFR敏感突變患者提供了兼具全身療效與顱內控制的新選擇。現有數據提示其安全性特征良好， 其 較低的不良反應發生率提示該藥物在聯合治療中可能具有更優的耐受性優勢。這對于當前臨床廣泛探索的 EGFR-TKI聯合治療模式尤為重要——當與化療、抗血管生成藥物或其他靶向藥物聯用時，治療藥物的安全性特征直接影響聯合方案的實施可行性及協同增效潛力。期待未來通過前瞻性臨床研究進一步驗證利厄替尼在聯合治療中的價值，為其臨床應用的精準定位提供更充分的循證證據。

4、基于利厄替尼更強的靶點結合力、優化的血腦屏障穿透性，您如何看待其在早期輔助治療或聯合療法中的潛力？此外，對于未來的臨床研究的探索方向您有何建議？

周承志 教授

自2003-2004年靶向治療問世以來，歷經20余年發展 ， “有靶打靶、靶向優先”已 成為肺癌臨床診療的 基本 準則。以 EGFR-TKI為代表的靶向藥物迭代迅速，目前我國在第三代藥物臨床應用 較為多， 充分彰顯了本土醫療產業的創新能力。

基于現有 III期臨床研究數據，第三代EGFR-TKI不僅為晚期肺癌患者帶來顯著生存獲益，其應用場景已成功拓展至圍手術期治療 ， 尤其在術后輔助治療領域，其療效優勢已獲明確循證依據。在新輔助治療方向，雖已有相關研究布局，但相較于免疫治療展現的突破性療效，當前數據尚未呈現 明顯 優勢 ，但基于第三代 EGFR-TKI的 高靶點結合 力 與深度緩解特性， 如何 通過治療模式創新在圍術期全程管理中實現更優獲益仍是值得深入探索的重要課題。

在聯合治療方面， 第三代 EGFR-TKI的低毒性特征為其聯合治療策略提供了獨特優勢。未來研究 將聚 焦 于 在晚期治療領域探索基于耐藥機制破解的聯合治療方案， 從而進一步 延長 PFS 。

作為目前唯一含萘胺結構的第三代 EGFR-TKI，利厄替尼與其他已經上市的含吲哚基團的第三代EGFR-TKI有很大不同。其獨特的分子創新設計旨在通過提升藥物脂溶性，實現更好的透腦效果。對于本次晚期一線適應癥的獲批，周承志教授致以祝賀： “熱 烈祝賀利厄替尼一線適應癥獲批，為肺癌治療添新銳，為中國EGFR突變肺癌患者帶來治療新優擇！”

專家簡介

周承志 教授

主任醫師、教授、博導/博士后合作導師

• 廣州醫科大學附屬第一醫院副院長、國家呼吸醫學中心臨床診療部部長、呼吸與危重癥學科常務副主任
  

• 在國際上率先提出“重癥肺癌”的概念，在全球范圍內首次提出“腫瘤呼吸病學”，將其命名為Onco-Respirology
  

• 牽頭發表第一版 “重癥肺癌國際共識” “肺癌合并COPD診療國際共識”

學術任職：

• 中華醫學會呼吸分會肺癌學組副組長

• 廣東省呼吸與健康學會主任委員

• 廣東省醫師協會腫瘤重癥專委會主委

• 中國呼吸腫瘤協作組（CROC)秘書長兼青委副主委

• 第二屆“人民好醫生-金山茶花-肺癌領域杰出貢獻獎”

• 第五屆“羊城好醫生”

• 第一屆“廣州實力中青年醫生”

精彩資訊等你來

參考文獻：

[1]Shi Y, Li B, Wu L, et al. Efficacy and Safety of Limertinib (ASK120067) in Patients With Locally Advanced or Metastatic EGFR Thr790Met-Mutated NSCLC: A Multicenter, Single-Arm, Phase 2b Study[J]. J Thorac Oncol. 2022 Oct;17(10):1205-1215.

* 此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點