細胞利用多種不同的模式識別受體分別感應病原體的不同組分，進而誘導免疫反應對抗病原體感染。cGAS-STING通路是哺乳動物細胞內主要的DNA感應通路。在病原體感染或者細胞損傷條件下，來源于病原體和自身細胞的DNA通常會部分泄漏至細胞質中，繼而被cGAS識別，cGAS進而合成第二信使cGAMP，后者與內質網定位的STING結合并激活STING，STING激活后從內質網脫離并形成STING囊泡，STING囊泡在細胞內多個膜性細胞器之間進行轉運，同時招募并激活蛋白激酶TBK1/IKK，誘導轉錄因子IRF3和NF-κB激活并促使它們由細胞質進入細胞核內，刺激I型干擾素/炎性細胞因子的轉錄，啟動細胞的免疫反應。

近年來的多項獨立研究陸續發現，除了上述經典功能，cGAS-STING通路還參與調控細胞自噬和溶酶體生物發生等生物學過程。而且，部分cGAS-STING通路的非經典功能在生物進化過程中出現的時間早于其經典功能。

近日，浙江大學醫學院萬偉團隊和湖南第一師范學院許銀豐團隊在《科學通報》發表了題為“cGAS-STING通路的經典和非經典功能”的長篇綜述。該綜述系統總結了cGAS-STING通路的經典和非經典功能，分析了它們調控先天免疫的關鍵機制，并討論了它們在衰老、癌癥和神經退行性疾病等生理病理過程中的重要作用。此外，文章對于相關領域亟待解決的重要問題和未來可能的研究方向進行了概括和展望。

文章首先回顧了cGAS-STING通路發現的重要節點。DNA作為細胞內承載遺傳信息的載體，在被鑒定為遺傳物質之前，就曾被發現可以強烈激活機體的免疫反應。然而，潛在的作用機制長期不明。2008年起，多個實驗室先后發現內質網定位的跨膜蛋白STING對于DNA介導的免疫反應必不可少。然而，STING蛋白本身無法結合DNA，表明STING不是細胞內直接識別DNA的感受器。2013年，華人科學家陳志堅發現cGAMP合成酶cGAS是細胞內主要的DNA感受器。至此，DNA如何激活機體免疫反應的謎團得以解開。2024年，陳志堅教授因為發現cGAS獲得當年的拉斯克基礎醫學研究獎。

接下來，文章簡要概括了cGAS-STING通路的信號轉導過程，描述了其調控I型干擾素和炎性細胞因子表達的具體機制，并分析了該經典功能在抗病原體和抗腫瘤免疫中的作用，以及該通路的異常激活與自身免疫病和神經退行性疾病等相關疾病的關系。

隨后，文章依次介紹了cGAS-STING通路的非經典功能：誘導細胞自噬、調控LC3在單層膜囊泡上的脂質化和調控細胞內的離子穩態等。細胞自噬是真核生物特有且高度保守的依賴溶酶體的降解途徑。近年的多項研究發現，cGAS-STING通路可通過誘導細胞自噬促進病原體清除。與此同時，細胞質DNA、cGAS、STING、TBK1和IRF3等信號分子也會經由細胞自噬進行降解。換言之，cGAS-STING通路誘導的細胞自噬在清除病原體的同時也會限制cGAS-STING通路的激活強度，進而避免持續過高的炎癥反應。

STING誘導LC3在單層膜囊泡處進行脂質化，可促進E3泛素連接酶LUBAC的招募，促進蛋白的線性泛素化修飾，進而在NF-κB通路的激活過程中發揮一定的作用。此外，STING誘導GABARAP在單層膜囊泡處進行脂質化，可特異性抑制mTORC1對TFEB的磷酸化，并促使TFEB由細胞質進入細胞核內，最終啟動溶酶體相關基因的轉錄。STING囊泡處脂質化的GABARAP蛋白還可促進蛋白激酶LRRK2的招募和激活。然而，cGAS-STING通路介導的LRRK2的激活發揮何種生物學功能尚不明確。最近的兩項獨立研究共同證明，STING蛋白激活以后可充當氫離子通道介導STING囊泡內氫離子的外流，導致STING囊泡內的pH值升高，進而激活V-ATPase-ATG16L1信號軸，促進LC3在單層膜STING囊泡處完成脂質化修飾。

文章最后指出，cGAS-STING通路是否還有其它新的非經典功能值得深入研究。此外，cGAS-STING通路的經典功能與眾多的非經典功能之間是否存在一定的相互調控關系仍然未知。考慮到cGAS-STING通路在人類疾病發生發展中扮演的復雜角色，系統性闡明cGAS-STING通路在不同組織和器官中的共有和獨特功能，不僅具有重大的理論研究意義，還將會為基于cGAS-STING通路的藥物研發提供更為精準的干預靶點。

湖南第一師范學院副教授許銀豐為本文的第一作者兼共同通訊作者，浙江大學醫學院萬偉研究員為本文的主通訊作者。相關研究得到了國家自然科學基金（92354304，32370795）、湖南省科技創新計劃（2022RC1171）、長沙市杰出創新青年培養計劃（kq2406019）和湖南省自然科學基金（2022JJ30186）資助。

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