【導(dǎo)讀】彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）是一種侵襲性的非霍奇金淋巴瘤，其復(fù)發(fā)/難治率較高。

5月12日，上海交通大學研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“IRF4 contributes to chemoresistance in IGH::BCL2-positive diffuse large B-cell lymphomas by mediating BCL2-induced SOX9 expression”，本研究中，研究數(shù)據(jù)支持這樣的結(jié)論：IRF4 在 BCL2 誘導(dǎo)的 SOX9 表達上調(diào)中起著關(guān)鍵作用，靶向IRF4 進行治療可能是一種很有前景的策略，用于治愈復(fù)發(fā)和難治性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70336

背景知識

01

彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）是 B 細胞非霍奇金淋巴瘤中最常見的類型（占 30%-40%），全球范圍內(nèi)死亡率和復(fù)發(fā)率都很高。目前的標準誘導(dǎo)治療方案是將化療藥物與單克隆抗體聯(lián)合使用的 R-CHOP 方案。盡管約 60%接受這種治療的患者可達到完全緩解，但仍有 30%-40%的患者反應(yīng)不佳，導(dǎo)致在 5 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)/難治性疾病，中位生存期縮短至 6.3 個月。DLBCL 帶來的巨大經(jīng)濟負擔以及對患者身體和精神的影響，使得克服化療耐藥性成為提高治療效果和生存率的首要目標。

BCL2 是線粒體凋亡的主要調(diào)節(jié)因子，通過控制外線粒體膜通透性來抑制細胞凋亡。多項研究報道，BCL2 通過蛋白質(zhì)間相互作用以一種不依賴半胱天冬酶的方式調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子，從而發(fā)揮其抗凋亡作用。BCL2 促進 NF-κB 核轉(zhuǎn)位及其下游抗凋亡靶分子的活性。BCL2 影響 Rb 磷酸化，從而抑制 CDK2 酶活性，隨后降解磷酸化的 Rb 蛋白并抑制 E2F1 轉(zhuǎn)錄活性。E2F1 與 BINP3 啟動子結(jié)合，該啟動子與 BCL2 相互作用。這些數(shù)據(jù)表明 BCL2 以復(fù)雜的方式調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。然而，BCL2 介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的分子機制仍不清楚。

靶向IRF4阻礙了淋巴瘤的發(fā)生，并使DLBCL對化療重新敏感

02

為了將選擇性抑制 IRF4 作為彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）的治療策略，研究人員對三種靶向人類 IRF4 的特異性反義寡核苷酸進行了體外和體內(nèi)治療活性測試。為了探究體內(nèi)抑制 IRF4 的生物學意義，研究人員將 shIRF4 腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的 SUDHL8 細胞皮下注射到裸鼠體內(nèi)。移植三周后，處死 DLBCL 異種移植小鼠，并測量腫瘤發(fā)生相關(guān)表型。與對照組相比，shIRF4 轉(zhuǎn)導(dǎo)的 SUDHL8 異種移植小鼠的腫瘤體積顯著減小。在 IRF4 缺陷的 OCI-LY3 異種移植小鼠中觀察到 DLBCL 細胞死亡增加和增殖減少。為了在體內(nèi)驗證針對 IRF4 的 ASOs 的治療效果，如先前所述，研究人員將 SUDHL8 或 SUDHL2 細胞移植到裸鼠體內(nèi)。移植三周后，將異種移植小鼠隨機分組，并給予 hIRF4-ASOs。研究顯示，hIRF4-ASOs 顯著降低了腫瘤體積，并降低了 IRF4 mRNA 水平。為了闡明 hIRF4-ASOs 是否與 DOX 協(xié)同作用，研究人員單獨或聯(lián)合使用 DOX 和 hIRF4-ASOs 治療 SUDHL8 異種移植瘤。研究顯示，hIRF4-ASOs 與 DOX 協(xié)同作用，并且與單獨使用 DOX 或 hIRF4-ASO 的單藥治療方案相比，顯著影響了腫瘤體積和細胞存活。總之，體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，靶向 IRF4 可能是克服彌漫性大 B 細胞淋巴瘤細胞化療耐藥性的有前景的策略。

體內(nèi)靶向 IRF4 可抑制淋巴瘤的發(fā)生，并使彌漫性大 B 細胞淋巴瘤重新對化療敏感

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70336

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