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一文總結(jié)：免疫治療早期診斷、分層治療關(guān)鍵點(diǎn)

近幾年來(lái)，免疫治療由于在晚期腫瘤患者中的顯著療效而備受矚目，雖然免疫治療療效確切，但是免疫系統(tǒng)涉及器官多，將會(huì)導(dǎo)致危及生命的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）。對(duì)于腫瘤科醫(yī)生而言，治療irAE是臨床必須掌握的內(nèi)容。

“醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道”特邀復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院洪群英教授，為大家總結(jié)irAE的治療策略！

早期診斷很重要

免疫治療和傳統(tǒng)的化療、靶向治療機(jī)制有所不同，旨在解除免疫系統(tǒng)抑制狀態(tài)，通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能產(chǎn)生療效。目前免疫治療所用藥物多為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，主要針對(duì)PD-1/PD-L1和CTLA-4靶點(diǎn)。

據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在使用PD-1/PD-L1抑制劑的患者中，irAE發(fā)生率為8%-27%，CTLA-4抑制劑的患者中，irAE的發(fā)生率為54%。

洪教授說(shuō)道，“正所謂成也蕭何，敗也蕭何。正是免疫治療通過(guò)增強(qiáng)淋巴細(xì)胞活性，從而提高免疫療效，導(dǎo)致身體各個(gè)部位都有可能產(chǎn)生irAE。”

免疫治療引起的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)復(fù)雜，如引起患者全身多系統(tǒng)、器官產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。首先，臨床上需要提高對(duì)于免疫不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，早期鑒別非常重要。并且irAE在人體各系統(tǒng)好發(fā)時(shí)間不盡相同，當(dāng)臨床上遇到不常見(jiàn)irAE，建議采用多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）協(xié)作。

以常見(jiàn)irAE肺炎為例，當(dāng)影像學(xué)提示炎癥時(shí)，不能單純的診斷為irAE，還需要和其他疾病進(jìn)行診斷鑒別。第一，判斷是否是腫瘤病情進(jìn)展所導(dǎo)致，如癌性淋巴管炎。第二，鑒別是否由肺部細(xì)菌、病毒感染導(dǎo)致的肺炎。第三，鑒別是否由聯(lián)合用藥如化療等藥物引起的藥物性肺炎。在此過(guò)程中，包括腫瘤科、呼吸科、影像科以及病理科等在內(nèi)的多學(xué)科專(zhuān)家協(xié)作非常重要。

其次，我們還需要提高患者及家屬對(duì)irAE的認(rèn)識(shí)。患者和家屬是irAE第一感知者，只有當(dāng)他們察覺(jué)到不適時(shí)，及時(shí)和醫(yī)生溝通，才能更好地診斷irAE，及時(shí)治療。

分層治療

大多數(shù)irAE可以通過(guò)暫停給藥，或加用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素控制并且可以逆轉(zhuǎn)，不推薦通過(guò)藥物減量治療irAE，目前irAE的治療主要根據(jù)CTCAE分級(jí)進(jìn)行。通過(guò)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查分為4級(jí)，不同級(jí)別的治療方案如下圖1所示。

圖1.免疫相關(guān)不良反應(yīng)的處理原則

同時(shí)，洪群英教授強(qiáng)調(diào)：“發(fā)生irAE后，需要考慮患者是否有必要再次進(jìn)行免疫治療，重啟免疫治療需要根據(jù)患者irAE嚴(yán)重程度來(lái)判斷。當(dāng)irAE為1至2級(jí)時(shí)，可在密切觀察下繼續(xù)使用免疫治療；當(dāng)irAE為3級(jí)時(shí)，可考慮暫時(shí)停用免疫治療，后續(xù)根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比討論是否重啟免疫治療。當(dāng)irAE為4級(jí)時(shí)，立即停用免疫治療，后續(xù)不再考慮免疫再挑戰(zhàn)。”

常見(jiàn)irAE的具體應(yīng)對(duì)方法

當(dāng)臨床遇到累及不同器官的irAE，臨床表現(xiàn)不同，治療原則也有所區(qū)別。

▌肺炎：

1級(jí)：無(wú)癥狀，只有影像學(xué)改變，病變局限于1個(gè)肺葉或<25%的肺臟受累

處理方式：酌情推遲免疫治療，密切隨診，如若惡化，按2級(jí)或3/4級(jí)處理

2級(jí)：輕中度新發(fā)癥狀（呼吸困難、咳嗽、胸痛），病變累及多于1個(gè)肺葉或25%～50%的肺臟受累

處理方式：暫停免疫治療，積極氧療及對(duì)癥支持治療，糖皮質(zhì)激素治療：先靜脈給藥，改善后口服，如甲潑尼龍1～2mg/kg/d。改善后逐漸減量。如不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。

3/4級(jí)：嚴(yán)重新發(fā)癥狀（新出現(xiàn)缺氧或缺氧加重；危及生命；呼吸困難；ARDS）

處理方法：停止免疫治療，積極氧療及對(duì)癥支持治療，采用靜脈注射甲潑尼龍2-4mg/kg/d，減量時(shí)間至少8w。

▌皮膚毒性：皮疹處理——分級(jí)治療

1級(jí)：皮疹＜10%體表面積，伴有或不伴有癥狀。

處理方式：避免皮膚刺激和暴露，推薦使用局部潤(rùn)膚劑，局部外用激素類(lèi)軟膏（弱效）每天1次，視情況口服抗組胺藥，繼續(xù)免疫治療。

2級(jí)：皮疹覆蓋10%~30%體表面積。

處理方式：避免皮膚刺激和暴露，局部外用激素類(lèi)軟膏（中強(qiáng)效）每天1～2次，視情況口服抗組胺藥，繼續(xù)免疫治療。

3級(jí)：皮疹覆蓋＞30%體表面積或2級(jí)伴隨大量癥狀。

處理方式：停用免疫治療，局部外用強(qiáng)效激素類(lèi)軟膏，開(kāi)始激素治療（輕度：0.5~1mg/kg潑尼松龍每天1次口服使用3天，后逐漸減量；重度：0.5~1mg/kg甲潑尼龍iv，癥狀改善后改為口服，后逐漸減量），恢復(fù)至1-2級(jí)后可重新開(kāi)始免疫治療。

4級(jí)：皮疹蛻皮＞30%體表面積，伴隨紅斑、紫癜、丘疹等。

處理方式：1~2mg/kg甲潑尼龍iv，協(xié)同專(zhuān)科治療，終止免疫治療。

▌甲狀腺功能異常

甲減處理方式：甲狀腺素0.5-1.5μg/kg，繼續(xù)免疫治療。

甲亢處理方式：普萘洛爾或阿替洛爾控制癥狀，疼痛型甲狀腺炎予以潑尼松龍0.5mg/kg緩解癥狀后減量，如仍感不適，暫停免疫治療，待癥狀控制后重新開(kāi)始。

▌垂體炎

所有擬診垂體炎患者都需送檢垂體軸功能血液檢測(cè)，并進(jìn)行MRI排除腦轉(zhuǎn)移。

輕度癥狀：輕度乏力，厭食，無(wú)頭痛。

處理方式：繼續(xù)免疫治療，給予適當(dāng)激素替代治療。

中度癥狀：頭痛但無(wú)視覺(jué)障礙；或乏力情緒改變但血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無(wú)電解質(zhì)紊亂。

處理方式：暫停免疫治療，隨后潑尼松龍0.5-1mg/kg口服治療。

重度癥狀：重度腫塊壓迫癥狀，如嚴(yán)重頭痛、視覺(jué)障礙或嚴(yán)重腎上腺機(jī)能減退。

處理方式：暫停免疫治療，隨后甲潑尼松龍1mg/kg靜脈治療，必要時(shí)可以應(yīng)用非甾體抗炎藥止痛。

▌肝毒性

1級(jí)：ALT或AST＞1-3×ULN

處理方式：繼續(xù)免疫治療，1周內(nèi)復(fù)查肝功。

2級(jí)：ALT或AST3-5×ULN

處理方式：暫停免疫治療，并且每周檢測(cè)2次血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。升高持續(xù)超過(guò)1~2周，在排除其他致病因素后，使用1mg/kg/d潑尼松龍，改善后減量，可繼續(xù)使用免疫藥物。如果情況未改善，增至2 mg/kg/d潑尼松龍，并且永久停用免疫藥物。

3級(jí)：ALT或AST5-20×ULN

處理方式：永久停用免疫藥物，并且使用激素治療，初始劑量1~2mg/kg/d潑尼松龍或其他等效藥物。

4級(jí)：ALT或AST＞20×ULN

處理方式：永久停用免疫藥物，并且使用激素治療，初始劑量2mg/kg/d潑尼松龍或其他等效藥物。

▌胃腸道毒性

不伴有嚴(yán)重腹瀉的患者接受抗腹瀉治療、補(bǔ)液及補(bǔ)充電解質(zhì)治療，可繼續(xù)應(yīng)用免疫治療。

每日持續(xù)腹瀉水樣便次數(shù)＞4-6次，或伴有腹痛、血便，應(yīng)該暫停免疫治療，停用免疫治療，同時(shí)接受全身糖皮質(zhì)激素治療（靜注甲潑尼松龍1~2mg/kg/d）。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

洪群英 教授

• 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院主任醫(yī)師、副教授

• 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科副主任

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)肺癌學(xué)組委員

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)肺癌工作委員會(huì)委員

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)呼吸內(nèi)鏡專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

• 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委

• 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委

• 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺部腫瘤學(xué)術(shù)工作委員會(huì)委員

• 上海市抗癌協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)委會(huì)常委

• 上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)委員

• 上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)委員

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)肺科學(xué)會(huì)肺間質(zhì)病學(xué)組委員、副組長(zhǎng)

本文審核：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 洪群英

責(zé)任編輯：Sheep

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