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先驅者已登殿堂，挑戰者并駕齊驅！

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是治療具有EGFR激活突變的非小細胞肺癌（NSCLC）的理想手段，三代靶向藥奧希替尼幫助很多肺癌患者成功“續命”，然而奧希替尼治療后進展的后線治療成為難題。
2023年，醫學界特對第四代EGFR靶向藥（包括但不限于TKI）的研究現狀進行了盤點（點擊閱讀：），彼時尚無第四代EGFR靶向藥物獲批。那么兩年后的今天，第四代EGFR-TKI戰況如何？競爭態勢呈現怎樣的特點？

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臨床折戟老星隕，多藥滯途征路漫

• 1、BLU-945：臨床獲益有限，暫停研究

BLU-945是此前最受矚目的第四代EGFR-TKI之一。2022年美國癌癥研究協會（AACR）年會上報道的I/II期SYMPHONY 研究的成果初步證實了其臨床獲益，因此彼時BLU-945被寄予厚望。

然而2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的最新研究結果顯示，在≥400 mg/d BLU-945單藥組中有48%的患者腫瘤縮小，包括部分緩解（PR），但劑量限制性毒性（主要是肝功能異常），在BLU-945+奧希替尼聯合治療組中，僅在≥300mg/d時觀察到腫瘤減少，且報道了1例DLT （4 級肺炎）[1]。以上臨床獲益有限的結果限制其進一步的臨床使用，其研究平臺藍圖醫藥在2024年1月宣布暫停投資后陷入停滯狀態。

• 2、EAI045/JBJ-04-125-02/JBJ-09-063：進展緩慢

EAI045的臨床前研究首次于2016年發表在

Nature

JBJ-04-125-02基于EAI045的潛在臨床應用缺陷即西妥昔單抗的脫靶現象開發，作為單藥使用在L858R/T790M/C797S突變模型的體內和體外實驗中顯示出較EAI045更顯著的抑瘤效果。

JBJ-09-063是針對JBJ-04-125-02的再進一步改進，于2022年首次報道，其對導致 EGFR-TKI 耐藥的模型較JBJ-04-125-02都具有更好的治療效果。

然而近2年內尚未見關于EAI045及其衍生物啟動臨床研究的進一步報道。

• 3、BBT-176：停止開發，資源轉移

BBT-176是另一種靶向C797S的第四代EGFR-TKI[3]。在體外實驗和體內實驗均證明了BBT-176單藥或與奧希替尼聯合使用在患者來源的EGFR-19Del/C797S、EGFR 19Del/T790M/C797S 和 EGFR-19Del異種移植模型中有效。

BBT-176的I/II期臨床試驗于2021年3月注冊開展（NCT04820023），2023年9月，世界肺癌大會（WCLC）上披露了截止到2023年3月29日BBT-176 I期研究的研究數據，共有44名患者入組，其中11例患者的血清中檢測到三突變EGFR基因（exon 19 del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S），觀察到7例腫瘤縮小與分子生物學緩解病例[4]。然而，其研發公司Bridge Biotherapeutics為提高資本效率決定停止BBT-176的進一步開發，而轉投BBT-207的開發中，該藥物I/II期臨床試驗于2023年10月啟動。

圖1：2023WCLC上披露的BBT-176 I期研究的最新數據，公布了觀察到腫瘤縮小與分子生物學緩解的病例

首款獲批破繭領航，多機制新藥并進爭鋒

• 1、埃萬妥單抗（Amivantamab)：我國獲批

埃萬妥單抗是一種靶向 EGFR-MET 的雙特異性抗體。PAPILLON是評估埃萬妥單抗聯合化療與單獨化療在未經治療的EGFR 20號外顯子插入突變晚期或轉移性NSCLC患者中的療效和安全性的III期臨床研究。2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上公布的數據顯示，與單獨化療相比，埃萬妥單抗聯合化療組中位無進展生存期(PFS)為11.4個月，而化療組為6.7個月[風險比（HR） =0.395；95%置信區間（CI）: 0.30–0.53；p<0.0001]，客觀緩解率（ORR）分別為73%和47% [5]。除了靶向EGFR-20ins這種耐藥難治性突變型，也有將埃萬妥單抗應用于L858R/T790M/C797S三重突變的病例報道，患者出現了迅速且持久的緩解[6]。

2021年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準其用于治療鉑類化療治療中或之后疾病進展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。2025年2 月，埃萬妥單抗于我國獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準，聯合化療治療接受奧希替尼治療期間或之后疾病進展的 EGFR 突變 NSCLC 患者。

圖2：NMPA官網截圖：埃萬妥單抗獲批

• 2、HER3-DXd：ADC彎道超車

HER3-DXd是一種抗HER3抗體-細胞毒性藥物的偶聯物。研究者發現HER3-DXd的給藥顯著抑制了PC9AZDR7異種移植腫瘤模型的生長[7]。

HER3-DXd應用于晚期NSCLC的I期臨床試驗初步證實了其安全性和療效。2023年9月，2023 WCLC大會上公布了II期HERTHENA-lung01研究的最新結果，探索了HER3-DXd用于既往接受EGFR-TKI和含鉑化療后出現病情進展的EGFR突變局部晚期或轉移性NSCLC患者療效與安全性（NCT04619004）。結果顯示，ORR為29.8%（95% CI：23.9～36.2），其中包含1例完全緩解（CR），66例PR。中位緩解持續時間（DoR）為6.4個月（95% CI：4.9～7.8），既往使用過奧希替尼的患者結局相似，在不同EGFR-TKI耐藥機制的患者中同樣觀察到臨床活性，得到的安全性數據與先前的I期臨床研究一致[8]。

基于此關鍵性結果，2023年12月，FDA已受理HER3-DXd的生物制品許可申請（BLA）并授予其優先審評資格，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC成人患者。2024年歐洲肺癌大會（ELCC）上公布的安全性擴展結果顯示，99.6%的患者出現了任何級別（G）的TEAE， 65.3%的出現了G≥3的TEAE[9]。

圖3：HERTHENA-lung01初步結果（2023年公布）

2024年9月，HER3-DXd的III期HERTHENA-Lung02研究結果（NCT05338790）公布，研究納入了HER3-DXd與鉑類化療在接受第3代EGFR-TKI治療失敗后的具有EGFR激活突變（Del19或L858R）的轉移性或局部晚期NSCLC患者，比較了療效和安全性。根據其研發公司和開發平臺報道， HERTHENA-Lung02 達到主要終點PFS，但觀察到觀察到2例5級AEs（ILD，死亡）。因此，HER3-DXd應用于奧希替尼耐藥的NSCLC患者的可靠性仍有待進一步探討。

圖4：官網中關于HER3-DXd的報道

• 3、BDTX-1535 ：新星燃起，成績亮眼

BDTX-1535是 2021首次披露的第四代EFGR-TKI[10]。2023年6月，Black Diamond Therapeutics公布了BDTX-1535治療EGFR突變NSCLC患者的I期初步臨床數據,在12例可評估患者中，ORR達到50%，疾病控制率（DCR）為100%[11]。

2024年9月，官網公布了BDTX-1535 I/II期臨床試驗（NCT05256290）中II期階段的初步結果，提示BDTX-1535單藥治療的晚期/轉移性EGFR非經典突變的NSCLC患者中，安全性可耐受，初步ORR為42%[12]。

圖5：BDTX-1535 II期官網披露截圖和臨床研究入組患者的EGFR突變情況

• 4、JIN-A02：研究活躍，希望仍在

JIN-A02的臨床前研究結果證實了其在雙重或三重突變的體內體外模型（Del19/T790M或Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）中表現出強大活力[13]。2024年和2025年，ASCO和AACR年會上多次公布了JIN-A02的I/II期臨床試驗的實驗設計（NCT05394831） [14]，相關研究正在進行中。

除上述第四代EGFR靶向藥物外，許多第四代EGFR-TKI藥物仍處在在研狀態，但遺憾的是，少有關于EGFR-TKI的研究的突破性結果于過去2年內被披露，而非EGFR-TKI類的EGFR靶向藥物如單抗、ADC等則呈現出了彎道超車的態勢，這在某種程度上影響了對第四代EGFR-TKI類藥物的研發信心，致使包括BLU-045、BBT-176在內的研究中止。

盡管如此，首款第四代EGFR靶向藥埃萬妥單抗于我國的獲批則為奧希替尼耐藥的NSCLC患者帶來了希望的曙光。與此同時，也有多種第四代EGFR-TKI如JIN-A02、LS-106等仍處于活躍的且積極的招募狀態。第四代EGFR-TKI中，究竟誰能突出重圍，依然值得期待。

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參考文獻：

[1] Yasir Y Elamin et al. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib (OSI) in previously treated patients with advanced EGFR-mutant (EGFRm) NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study. JCO 41, 9011-9011(2023).

[2] Jia Y, Yun CH, Park E, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors.Nature. 2016;534(7605):129-132.

[3] Lim SM, Fujino T, Kim C, et.al. BBT-176, a Novel Fourth-Generation Tyrosine Kinase Inhibitor for Osimertinib-Resistant Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2023 May 30:CCR-22-3901.

[4] S.M. Lim, J.S. Ahn, D-W. Kim，et al. BBT-176, a 4th Generation EGFR-TKI, for Progressed NSCLC after EGFR-TKITherapy: Updated Report from a Phase 1 Study. 2023 WCLC. MA13.03

[5] Girard N, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first-line treatment in EGFR exon 20 insertion-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): primary results from PAPILLON, a randomized phase 3 global study. ESMO Congress 2023, LBA5

[6 Nagasaka M, Balmanoukian AS, Madison R, et.al. Amivantamab (JNJ-61186372) induces clinical, biochemical, molecular, and radiographic response in a treatment-refractory NSCLC patient harboring amplified triple EGFR mutations (L858R/ T790M/G796S) in cis. Lung Cancer. 2022 Feb;164:52-55.

[7] Yonesaka K, Takegawa N, Watanabe S, Haratani K, Kawakami H, Sakai K, Chiba Y, Maeda N, Kagari T, Hirotani K, Nishio K, Nakagawa K. An HER3-targeting antibody-drug conjugate incorporating a DNA topoisomerase I inhibitor U3-1402 conquers EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant NSCLC. Oncogene. 2019 Feb;38(9):1398-1409.

[8] Yu, H.A. et al.OA05.03 Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01. Journal of Thoracic Oncology, Volume 18, Issue 11, S53 - S54

[9] Hidetoshi Hayashi, et al.Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in previously treated patients (pts) with advanced EGFR-mutated (EGFRm) NSCLC: Updated safety results from HERTHENA-Lung01. 2024 ELCC, Abs 11P.

[10] BDTX-1535 Goes after Osimertinib Resistance.Cancer Discov. 2021;11(12):2952-2953. doi:10.1158/2159-8290.CD-NB2021-0395

[11] https://investors.blackdiamondtherapeutics.com/news-releases/news-release-details/black-diamond-therapeutics-announces-initial-dose-escalation

[12]https://investors.blackdiamondtherapeutics.com/news-releases/news-release-details/black-diamond-therapeutics-announces-initial-phase-2-data

[13] Yun, M.R. et al. MA07.08 JIN-A02, a Highly Effective 4th Generation EGFR-TKI, Targeting EGFR C797S Triple Mutation in NSCLC.Journal of Thoracic Oncology, Volume 17, Issue 9, S69 - S70

[14] Phase 1/2 clinical trial of JIN-A02, a 4th generation EGFR-TKI, in patients with 3rd generation EGFR-TKI resistance in EGFR mutated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC).JCO 42, TPS8658-TPS8658(2024).

審核專家：徐蔚然教授

責任編輯：Sheep

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