【導讀】這些發現強調了由 MTFR2 驅動的線粒體動力學可能成為阻礙肝細胞癌發展的潛在治療靶點。

5月14日，重慶醫科大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“MTFR2-Mediated Fission Drives Fatty Acid and Mitochondrial Co-Transfer from Hepatic Stellate Cells to Tumor Cells Fueling Oncogenesis”，本研究證明，腫瘤邊緣的活化肝星狀細胞（HSCs）在維持肝細胞癌（HCC）細胞的代謝需求方面發揮著關鍵作用。具體而言，研究發現 HSCs 中的線粒體分裂調節因子 2（MTFR2）與已知的線粒體分裂機制——動力相關蛋白 1（DRP1）相互作用，阻止其被溶酶體降解，從而促進線粒體分裂。這種由 MTFR2 驅動的線粒體分裂增強了向 HCC 細胞轉移脂肪酸和線粒體，為腫瘤生長提供了必要的代謝底物，并強化了關鍵的線粒體機制。研究結果表明，靶向由 MTFR2 驅動的線粒體分裂進行干預，或許能為阻斷腫瘤細胞與基質微環境之間的代謝交互作用提供一種新的治療途徑。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202416419

研究背景

01

肝細胞癌（HCC）因其復雜的腫瘤微環境（TME）而給治療帶來巨大挑戰，該微環境以代謝異質性和侵襲性腫瘤邊緣的動態相互作用為特征。HCC 細胞浸潤鄰近組織，表現出對脂肪酸氧化（FAO）產生能量的顯著依賴性。然而，驅動這種代謝轉變的機制仍不清楚。了解 HCC 細胞如何適應邊緣獨特的微環境條件以促進 FAO 對于確定可利用的治療靶點至關重要。

MTFR2 通過穩定 DRP1 并協調線粒體和脂肪酸轉移促進肝細胞癌進展

02

研究人員評估了 DRP1 mRNA 水平，以進一步探究 MTFR2 促進線粒體分裂的機制。結果表明，DRP1 mRNA 水平未受影響，這表明 MTFR2 可能在轉錄后水平調節 DRP1。為了確定 MTFR2 是否通過泛素 - 蛋白酶體或溶酶體途徑抑制 DRP1 降解，MTFR2 下調后，對 aHSCs 細胞分別用 MG132或CQ處理。shMTFR2 介導的 DRP1 不穩定狀態被 CQ 逆轉，但未被 MG132 逆轉，這表明 MTFR2 通過溶酶體途徑穩定 DRP1。同時，免疫共沉淀實驗表明 MTFR2 與 DRP1 存在相互作用。綜上所述，MTFR2 可能與 DRP1 結合并抑制溶酶體依賴性降解，從而促進線粒體分裂。

通過 DRP1 依賴于 MTFR2 的增殖

在探究 MTFR2 介導的腫瘤進展是否依賴于 DRP1 時，研究人員進行了連續的基因操作：首先通過 shRNA 介導的敲低來抑制 MTFR2，然后通過質粒過表達來恢復 DRP1 的表達。共聚焦顯微鏡顯示，抑制 MTFR2 阻斷了脂肪酸和線粒體從活化的肝星狀細胞（aHSCs）向肝癌細胞的轉移。然而，DRP1 過表達恢復了這些轉移。研究人員對分選共培養的 Huh7 細胞進行分析發現，肝星狀細胞中 MTFR2 表達的降低導致腫瘤細胞增殖顯著下降，而 DRP1 過表達則可挽救這一現象。同樣，分析表明，MTFR2 敲低所抑制的腫瘤生長在 DRP1 過表達后部分得以恢復。這些發現表明，MTFR2 通過一種嚴重依賴于 DRP1 的機制促進腫瘤進展，突顯了線粒體動力學在支持腫瘤生長中的重要性。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202416419

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