中國每年肺癌的新發病例超過100萬例[1,2]，非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，約占所有肺癌的85%[3]。其中，表皮生長因子受體（EGFR）基因突變是我國肺癌人群最常見的致癌驅動突變，約占 51.7%～54.4%[4]，遠高于高加索人群（10%～16.6%）。EGFR 20號外顯子插入突變是第三大常見的突變類型[5]。

中國批準多款TKI藥物上市用于NSCLC EGFR突變患者的一線治療，但部分經典EGFR突變NSCLC患者具有高危因素，例如腦轉移、高腫瘤負荷、肝轉移、合并TP53共突變等，在一線治療中使用三代EGFR TKI療效不佳，會面臨較高的疾病進展風險，此類高危患者需要更有效的治療策略。另外使用三代EGFR TKI藥物的患者出現疾病進展，耐藥情況復雜，需要創新治療方案。埃萬妥單抗聯合方案提供了一個重要的全新治療選擇。

2025年2月11日，PAPILLON試驗（NCT04538664）數據支持埃萬妥單抗在中國大陸獲批用于經檢測確認攜帶EGFR 20號外顯子插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線治療。

2025年4月22日，MARIPOSA-2試驗（NCT04988295）數據支持埃萬妥單抗在中國大陸獲批接受EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療期間或之后進展的具有EGFR外顯子19缺失或21外顯子 L858R替代突變的局晚或轉移性NSCLC成人患者。

強生埃萬妥單抗已于2025年5月16日實現商業可及，意味著中國NSCLC患者能夠獲得這一創新藥物的治療。

全球首款EGFR/c-MET雙抗，獨特創新作用機制

EGFR（表皮生長因子受體）是非小細胞肺癌最為常見的驅動基因。當EGFR與表皮生長因子結合時，會發生結構改變形成二聚體，進而激活下游信號通路傳導。如果EGFR發生突變，其下游的信號通路會被持續激活，最終誘導細胞癌化形成惡性腫瘤。

科學家們更深入的研究發現，當EGFR被阻斷后，腫瘤細胞會通過激活MET（間質-上皮細胞轉化因子）維持EGFR下游信號通路的傳導，繼續誘導腫瘤疾病進展。因此，同時靶向阻斷EGFR和MET信號通路是治療非小細胞肺癌的有效策略。

埃萬妥單抗是由強生公司開發的一款靶向EGFR和MET的全人源雙特異性抗體。可以通過多重機制抑制EGFR和MET信號通路傳導，并激活免疫細胞來協同殺傷腫瘤。

埃萬妥單抗采用1+1非對稱形式的結構設計，兩端的抗原結合片段（Fab段）能夠同時與EGFR和MET蛋白的胞外區域結合，同步阻斷EGFR和MET信號通路。由于埃萬妥單抗是與EGFR的胞外結構域結合，不受胞內結構域突變的影響，因此對數百種TKI敏感和TKI耐藥的EGFR突變均有效。而且經過優化的抗原結合片段對EGFR和MET蛋白具有不同的親和力，既降低了EGFR高親和力而導致的毒副反應，又提升了對腫瘤細胞的靶向特異性。

除了直接阻斷信號通路，埃萬妥單抗與EGFR和MET結合形成的復合物還會被腫瘤細胞內吞到溶酶體中降解，進而減少腫瘤細胞表面的受體蛋白數量，抑制下游的信號傳導和腫瘤細胞生長。

此外，埃萬妥單抗的Fc段經過優化設計，具有較低水平的核心巖藻糖基化，這使其能夠與自然殺傷細胞（NK細胞）表面的Fc受體更緊密結合，激活抗體依賴性的細胞介導的細胞毒作用（ADCC），引起腫瘤細胞的裂解，同時也可以和巨噬細胞表面的Fc受體結合，破壞腫瘤細胞膜的完整性，最終導致腫瘤細胞凋亡。

深度出擊，適應癥多面布局

埃萬妥單抗靶向EGFR和MET的獨特作用機制，對多種EGFR和MET突變或擴增的腫瘤均有潛在治療效果。一系列注冊性臨床研究證明其臨床獲益，并支持埃萬妥單抗在歐美和中國上市。

埃萬妥單抗在非小細胞肺癌領域已在全球多個地區獲批多項適應癥，具體批準適應癥及用藥方案如下[6]：

適應癥一：用于經檢測確認攜帶EGFR 20號外顯子插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線治療

PAPILLON研究（NCT04538664）是一項隨機對照的III期臨床研究，旨在頭對頭比較埃萬妥單抗聯合化療與單獨化療在EGFR ex20ins局晚或轉移性NSCLC一線治療中的療效與安全性。結果顯示，埃萬妥單抗聯合化療組的中位無進展生存期（PFS）達11.4個月，顯著優于化療組的6.7個月（HR=0.40，P＜0.001）[7]，亞洲亞組中位PFS更是高達14.1個月，是化療組的2倍以上[8]。此外，聯合組的客觀緩解率（ORR）達73%，且總生存（OS）率呈現33%的死亡風險降低趨勢。基于此，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）、歐洲內科腫瘤學會（ESMO）等國內外指南均將其列為EGFR ex20ins突變晚期NSCLC的唯一一線推薦方案，奠定了埃萬妥單抗在臨床實踐中的地位。

適應癥二：接受EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療期間或之后進展的具有EGFR外顯子19缺失或21外顯子L858R替代突變的局晚或轉移性NSCLC成人患者

MARIPOSA-2（NCT04988295）是一項全球、隨機、開放標簽、多中心的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估埃萬妥單抗聯合化療（卡鉑+培美曲塞）以及埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼（Lazertinib）化療方案在奧希替尼耐藥后的EGFR突變NSCLC患者中的療效和安全性。

數據顯示[9]，與單獨化療組相比，埃萬妥單抗聯合化療可將疾病進展或死亡風險降低52%，中位無進展生存期（PFS）為6.3個月，而單獨化療組為4.2個月（HR=0.48；95%CI：0.36–0.64；P<0.001）。研究同時觀察到，MARIPOSA-2 亞洲亞組人群中，與單獨化療相比，研究者評估中位PFS為10.3個月，而單獨化療組為4.2個月（HR=0.39；95%CI：0.26–0.59；P<0.0001）。

基于此結果，《NCCN臨床實踐指南》推薦埃萬妥單抗聯合化療作為經典EGFR突變晚期NSCLC患者接受奧希替尼治療進展后的1類優選治療方案。

適應癥三：埃萬妥單抗雙靶治療最新數據重塑NSCLC一線治療格局，未來可期

埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼頭對頭奧希替尼治療EGFR突變局部晚期或轉移性NSCLC患者的III期臨床試驗（NCT04487080）取得積極結果[10]。該研究納入1074名隨機患者中，其中629名是亞洲人。

數據顯示[9]，埃萬妥單抗+蘭澤替尼組的中位PFS顯著高于奧希替尼組（23.7 vs 16.6個月，p＜0.001），其中亞洲患者中，埃萬妥單抗+蘭澤替尼和奧希替尼組的中位PFS為27.5個月 vs 18.3個月。

埃萬妥單抗+蘭澤替尼組和奧希替尼組18個月無進展生存率分別為60%和48%，24個月無進展生存率分別為48% vs 34%；18個月總生存率分別為82% 和 79%，24個月總生存率分別為74%和69%。

2025年3月26日，強生在2025年歐洲肺癌大會（ELCC）公布了MARIPOSA研究最終OS數據，MARIPOSA研究探索了埃萬妥單抗+蘭澤替尼相比奧希替尼一線治療EGFR經典突變（Ex19del或L858R）晚期NSCLC患者的臨床獲益，突破既往第三代EGFR-TKI靶向療法的治療瓶頸。

結果顯示如下圖所示[6]，中位隨訪37.8個月時，埃萬妥單抗+蘭澤替尼組的中位OS無法計算（超4年），奧希替尼組中位OS為36.7個月，埃萬妥單抗+蘭澤替尼組較奧希替尼組顯示出有臨床意義的OS改善，相比奧希替尼組延長超1年（HR=0.75，P<0.005），死亡風險降低25%，并且在亞洲亞組中觀察到一致的OS獲益趨勢（HR=0.75），支持埃萬妥單抗+蘭澤替尼聯合方案在包括中國患者在內的亞洲人群中的廣泛應用。

不僅如此，ELCC大會還批露腦轉移預設亞組的OS獲益相比總人群更明顯，埃萬妥單抗+蘭澤替尼組的死亡風險相較于奧希替尼組降低了33%（HR=0.67）。3年顱內無進展生存（icPFS）率與既往結果一致（2024年WCLC大會數據，中位隨訪31.1個月，36% vs 18%），充分肯定了埃萬妥單抗+蘭澤替尼聯合方案突出的顱內抗腫瘤活性。

埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼已被FDA和歐盟批準用于EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變（通過FDA批準的試驗檢測）的局晚或轉移性NSCLC成人患者的一線治療，打破過往TKI單藥治療EGFR突變NSCLC的一線治療的格局。有望于2025年在中國獲批該適應癥，將給中國患者帶來重大獲益。

探索埃萬妥單抗中國聯合路徑——中國本土化TKI

國際市場僅兩款三代EGFR-TKI（奧希替尼、蘭澤替尼）獲批上市，在國外臨床實踐中，亦有針對埃萬妥單抗聯合奧希替尼的真實世界研究，顯示積極的療效和安全性[11]。

蘭澤替尼是一款第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），由韓國柳韓洋行（Yuhan Corporation）與強生公司旗下楊森制藥合作開發。目前在中國也已遞交新藥上市申請。

截止2025年5月，中國獲批多款三代EGFR-TKI（奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼、利厄替尼），除利厄替尼外，其余產品均納入國家醫保目錄。

考慮到患者需求及藥物可及性，結合中國市場的三代EGFR-TKI獲批上市情況，我們期待埃萬妥單抗聯合中國本土化三代EGFR-TKI用于EGFR突變的一線治療，探索出一條屬于中國的臨床實踐路徑。

強生針對NSCLC進行臨床治療場景上的深度拓展，多項臨床研究正在進行，包括探索作為術前新輔助用藥的可能性，目前臨床研究已推進到II期階段。

為優化給藥方式，強生還在開發埃萬妥單抗的皮下注射劑型（埃萬妥單抗SC-CF），2025-04-07在EU上市，獲批“與蘭澤替尼聯用，用于EGFR外顯子19缺失(ex19del)或外顯子21 L858R置換突變的晚期NSCLC成人患者的一線治療”和“單藥用于治療鉑類治療失敗后攜帶激活EGFR外顯子20插入突變的成人晚期NSCLC患者”兩個適應癥。正在中國申請上市。

埃萬妥單抗也積極拓展其他腫瘤領域，拓展治療邊界，包括消化道腫瘤（結直腸癌、肝細胞癌、胃癌、食管癌）、腺樣囊性癌、頭頸癌、三陰乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、膠質母細胞瘤等，其中結直腸癌已經推進到了III期研究階段。

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參考文獻

[1] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. China Fact Sheet. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/160-china-fact-sheet.pdf. Accessed May 2024.

[2] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. All Cancers Fact Sheet. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/39-all-cancers-fact-sheet.pdf. Accessed May 2024.

[3] Herbst Roy S, et al; The biology and management of non-small cell lung cancer. [J]. Nature, 2018.

[4] 非小細胞肺癌表皮生長因子受體20號外顯子插入突變檢測臨床實踐中國專家共識（2024版）

[5] Liu H, Qin J, Qian X. Targeting EGFR Exon 20 Insertion Mutations in Non-small-Cell Lung Cancer: Changes in Treatment Strategies are Coming. Cancer Control. 2024 Jan-Dec;31:10732748241292782

[6] 醫藥魔方數據庫

[7] Zhou C, Tang KJ, Cho BC, et al.; PAPILLON Investigators. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2039-2051. doi: 10.1056/NEJMoa2306441. Epub 2023 Oct 21. PMID: 37870976.

[8]Zhou CC, Tang KJ, Liu B, et al. Amivantamab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy as a First-line Treatment Among Asian Patients With EGFR Exon 20 Insertion–mutated Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): PAPILLON Subgroup Analysis. 2023 ESMO Asia. 513MO.

[9] Passaro A, Wang J, Wang Y, et, al; MARIPOSA-2 Investigators. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):77-90. doi: 10.1016/j.annonc.2023.10.117. Epub 2023 Oct 23. PMID: 37879444.

[10]Cho BC, Lu S, Felip E, et al; MARIPOSA Investigators. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1486-1498. doi: 10.1056/NEJMoa2403614. Epub 2024 Jun 26. PMID: 38924756.

[11]Wang K, Du R, Myall NJ, et al. Real-World Efficacy and Safety of Amivantamab for EGFR-Mutant NSCLC. J Thorac Oncol. 2024 Mar;19(3):500-506. doi: 10.1016/j.jtho.2023.11.020. Epub 2023 Nov 25. PMID: 38012986; PMCID: PMC11735833.

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