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干貨來了！

撰文：師春煥

應上期【】（點擊跳轉查看文章）發文后不少讀者的后臺留言，本期我們將聚焦于“地舒單抗多久可以停藥？停藥后有何注意事項？”這一熱點問題進行梳理。一起來看看吧。

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作用機制

地舒單抗：是一種人源化單克隆抗體，能夠阻斷核因子-KB受體活化因子配體（RANKL）激活破骨細胞、破骨細胞前體和破骨細胞樣巨細胞表面的受體RANK，通過抑制RANKL的活性，從而抑制破骨細胞的骨吸收[1]。

雙膦酸鹽：雙膦酸鹽的立體結構使其可以螯合Ca2+，因而與骨有很強的親和性，選擇性吸附在重構的骨基質表面，被破骨細胞攝入后產生抑制骨吸收的作用[2]。

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地舒單抗停藥時機

（1）骨質疏松癥患者

①基礎療程

絕經后骨質疏松癥患者建議至少持續治療3~5年，每6個月皮下注射60mg。地舒單抗可持續增加絕經后骨質疏松癥患者骨密度（BMD），降低患者骨折發生風險為：椎體（68%）、髖部（40%）、非椎體（20%）[3]。

目前最長循證證據FREEDOM試驗的治療療程為10年。對于老年患者、骨密度極低且骨折風險高的患者，若能確保依從性，可考慮終身治療，但可能因為不良反應而終止治療[4]。目前歐洲鈣化組織學會（ECTS）與國際骨質疏松基金會（IOF）建議長療程使用地舒單抗的患者在停藥后應采用更密集的后續治療[4]。

②停藥指征

• 可停藥：骨密度水平達到上限且預期剩余壽命較長的患者，及時停藥是合理且有益的[5]。需定期評估BMD及骨折風險。當骨密度穩定（如髖關節T值≥-1.5）、骨折風險顯著降低時，可考慮停藥，但需序貫其他抗骨吸收藥物（如雙膦酸鹽）以減緩骨量流失[2]。

• 需停藥：若治療過程中出現不良反應（如低鈣血癥、頜骨壞死、非典型股骨骨折等），可能需停藥。

• 禁忌停藥：對于高骨折風險患者（如多發性脆性骨折史）、治療期間新發骨折或骨轉換標志物（CTX、P1NP）仍處于異常水平的情況，應避免停藥。

③停藥后風險與管理

停用地舒單抗后，破骨細胞活性可能反彈，導致椎體骨折風險升高[6]。臨床建議通過雙膦酸鹽序貫治療緩解風險。停藥后的監測方案包括每3~6個月檢測骨轉換標志物（如CTX、PINP）及BMD，必要時重啟抗骨吸收治療。

（2）腫瘤骨轉移患者

①標準療程：腫瘤骨轉移患者需每4周注射120mg地舒單抗，持續至疾病進展或不可耐受。

②停藥指征

• 不良反應：若出現頜骨壞死、嚴重低鈣血癥、骨髓炎等不良反應，需立即停藥。

• 病情變化：腫瘤進展或出現危及生命的轉移時，需停藥。

• 病情評估：若骨密度改善且轉為低骨折風險，可考慮停藥，但需密切監測。

• 特殊調整：對于需進行頜骨壞死手術的患者，建議術前1個月停用地舒單抗以降低感染風險；若發生骨相關事件（如病理性骨折），可繼續用藥而非停藥。

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地舒單抗與雙膦酸鹽的互換使用

（1）藥理學特點

地舒單和雙膦酸鹽類藥物雖作用于不同靶點，但均達到抑制骨吸收的效果，理論上可互換使用。

表1 藥理學特點[7,8]

（2）轉換方案

①雙膦酸鹽→地舒單抗

• 適用情況：腎功能不全[估算腎小球濾過率（eGFR）<35mL/min]、口服雙膦酸鹽不耐受或依從性差、治療期間發生骨相關事件（如病理性骨折等）。

• 優勢：地舒單抗抑制破骨細胞活性更直接，骨密度提升幅度高于雙膦酸鹽[9]。其不依賴腎排泄，對腎功能損傷患者更安全[10]；雙膦酸鹽在藥物相互作用方面主要受到鈣劑、抗酸藥的影響，而地舒單抗則沒有明顯的藥物相互作用風險。

②地舒單抗→雙膦酸鹽

• 強制轉換：因地舒單抗停藥后骨折風險增加，需序貫雙膦酸鹽維持療效。建議換用強效雙膦酸鹽（如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸）以部分減緩骨密度下降和骨折風險增加。轉換過程中需密切監測骨轉換標志物及骨密度變化。

• 序貫治療建議[4]：

停藥后BMD監測：末次注射后6個月需及時進行BMD檢測；停藥后需在幾年內定期規律監測BMD。

短期停藥（≤5年）的過渡治療：推薦換用唑來膦酸或阿侖膦酸鈉。多數患者服用阿侖膦酸鈉或注射1次唑來膦酸應對停藥后骨轉換的短暫過沖。若停藥3~6個月后反應不充分，需再次給藥。但如果患者僅輸注1次唑來膦酸作為停藥后的治療方案，并不能實現長期抗骨質疏松的治療效果。

長期用藥（＞5年）的過渡治療：推薦直接過渡為唑來膦酸，間隔6個月2次給藥，在1次或多次輸注后，地舒單抗的停藥效應逐漸消失。

③禁止聯用

兩者聯用會增加低鈣血癥、頜骨壞死等風險，且無協同增效證據，所有指南均明確禁止聯用。

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用藥注意事項

（1）腎功能不全患者，地舒單抗無需調整劑量，但透析患者需加強血鈣監測。

（2）但地舒單抗無“藥物假期”，需持續治療；雙膦酸鹽有“藥物假期”，口服雙膦酸鹽使用5年后、靜脈制劑使用3~5年后可暫停。

（3）定期檢測血鈣、磷、肌酐及骨密度，尤其腎功能不全患者需加強監測。 補充鈣（1200~1500mg/d）和維生素D（400~800IU/d）以預防低鈣血癥。

（4）密切關注不良反應，如低鈣血癥、頜骨壞死等，并及時處理。

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不良反應

地舒單抗和雙膦酸鹽長期使用可導致不良反應發生率有所上升，正確認識這2類藥物的不良反應至關重要。具體見下表。

表2 不良反應[11]

參考文獻：

[1]夏維波. 地舒單抗在骨質疏松癥臨床合理用藥的中國專家建議 [J]. 中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志, 2020,13（06）: 499-508.

[2] 鐘紅,鄧慧遠,周義錄,等.骨靶向藥物雙膦酸鹽和地舒單抗治療實體瘤骨轉移的研究進展[J]. 中南藥學,2021,19（10）:2118-2122.

[3] Chandran, T. and Venkatachalam, I. （2019） Efficacy and Safety of Denosumab Compared to Bisphosphonates in Improving Bone Strength in Postmenopausal Osteoporosis: A Systematic Review. Singapore Medical Journal, 60, 364-378. https://doi.org/10.11622/smedj.2019028

[4] Pepe J，Body JJ，Hadji P，et al.Osteoporosis in Pre-menopausal Women: A Clinical Narrative Review bythe ECTS and the LOF[J].J Clin Endocrinol Metab，2020，105：306

[5] Pepe J，Body JJ，Hadji P，et al.Osteoporosis in Pre-menopausal Women: A Clinical Narrative Review bythe ECTS and the LOF[J].J Clin Endocrinol Metab，2020，105：306.

[4]張博涵，馬婧. 地舒單抗在骨質疏松癥治療中停藥風險與應對策略的研究進展［J］. 解放軍醫學院學報，2024，45（3）：326-330

[6]S?lling AS，Harsl?f T，Langdahl B. Treatment with zoledronate

subsequent to denosumab in osteoporosis： a randomized

trial［J］. J Bone Miner Res，2020，35（10）： 1858-1870

[7]中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發性骨質疏松癥診療指南（2022）. 中國全科醫學，2023，26（14）:1671-1691.

[8]閆峻峰,包明晶.骨質疏松癥藥物治療的藥學監護[M].人民衛生出版社,2020.

[9] Kondo, H., Okimoto, N., Yoshioka, T., et al. （2020） Zoledronic Acid Sequential Therapy Could Avoid Disadvantages due to the Discontinuation of Less than 3-Year Denosumab Treatment. Journal of Bone and Mineral Metabolism, 38, 894-902. https://doi.org/10.1007/s00774-020-01126-w

[10]王莉, 蒲蕾. 地舒單抗對慢性腎臟病患者的骨保護作用[J]. 中華腎臟病雜志, 2023, 39（8）: 635-640.

[11]中國醫師協會腫瘤醫師分會乳腺癌學組,中國抗癌協會國際醫療交流分會. 骨改良藥物用于惡性腫瘤骨轉移治療的安全性共識（2024版）[J]. 中華腫瘤雜志,2024,46（07）：637-645.

責任編輯｜小林

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