撰文丨我的閨蜜老紅帽

代謝性疾病，包括肥胖和2型糖尿病，是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）的風(fēng)險(xiǎn)因素【1】。 MASLD以肝臟中過多的脂肪沉積為特征，現(xiàn)在已成為最常見的慢性肝病，影響全球約40%的成年人【2】。脂肪以脂肪酸、甘油三酯和膽固醇的形式積累，可能會(huì)導(dǎo)致代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），其特征是肝細(xì)胞死亡、炎癥和 肝 纖維化【3】。MASH的組織學(xué)特征增加了 罹患 肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)【4】。在肝硬化發(fā)生之前，代謝性肝病的進(jìn)展是可逆的，這 也 使得MASH成為藥物干預(yù)的關(guān)鍵階段。

成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）是一 類 肝 臟 細(xì)胞因子，它在肝臟 進(jìn)行 營養(yǎng)代謝 時(shí) 分泌，并 參與 調(diào)節(jié) 營養(yǎng) 代謝穩(wěn)態(tài)【5,6】。FGF21受體復(fù)合 物 由成纖維細(xì)胞生長因子受體（主要是FGFR1c）和共受體β - klotho（KLB）組成【7】。 其中， KLB 是 FGF21 信號(hào)啟動(dòng)和功能特異性的 核心因素 。在嚙齒動(dòng)物中，F(xiàn)GF21代謝效應(yīng) 有兩種： 在急性給藥時(shí)，F(xiàn)GF21直接作用于脂肪組織，以增加胰島素敏感性并刺激葡萄糖攝取。當(dāng)慢性給藥時(shí)，F(xiàn)GF21向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的谷氨酸能（Vglut2 +）神經(jīng)元發(fā)出信號(hào)，以增加能量消耗，降低體重。

在患有MASLD/MASH的嚙齒動(dòng)物和人類的血漿中，F(xiàn)GF21水平升高，并且FGF21水平與纖維化的嚴(yán)重程度相關(guān)。缺乏內(nèi)源性FGF21的嚙齒動(dòng)物表現(xiàn)出更嚴(yán)重的MASH表型，這表明FGF21 對(duì) MASLD/MASH 具有保護(hù)作用。此外， 在 遺傳性、毒素誘導(dǎo)和飲食誘導(dǎo)的嚙齒動(dòng)物MASLD/MASH模型中 ，服食FGF21可以有效降低 肝臟脂肪含量，并逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞損傷。 基于上述 臨床前 實(shí)驗(yàn) 結(jié)果 所 開發(fā) 的 長效FGF21類似物，在人類MASLD和MASH的臨床試驗(yàn)中 療效顯著，可以顯著 降低肝臟脂肪含量。例如， 經(jīng)活 體檢驗(yàn) 確認(rèn) ， 每周一次給予 efruxifermin （一種雙價(jià)FGF21-Fc融合蛋白）或 pegozafermin （一種糖基聚乙二醇化FGF21類似物）可改善的MASH患者的肝臟纖維化。然而， 上述 作用的靶組織和代謝機(jī)制仍不清楚。

近期，來自美國 University of Iowa Carver College of Medicine 的Matthew J. Potthoff課題組在Cell metabolism上發(fā)表題為FGF21 reverses MASH through coordinatedactions on the CNS and liver的文章，就上述問題進(jìn)行了深入探討。

為了研究 FGF21所介導(dǎo)的MASH逆轉(zhuǎn)機(jī)制，作者分別采用兩類食物誘導(dǎo)的小鼠MASH模型，包括FPC（ fructose, palmitate, cholesterol ）和GAN （ Gubra Amylin NASH ） ，確定FGF21的確可以顯著緩解食物誘導(dǎo)的MASH病情。

接下來，作者研究FGF21的作用靶點(diǎn)。作者通過分別構(gòu)建脂肪細(xì)胞和 Vglut +神經(jīng)細(xì)胞特異性敲除KLB的小鼠品系，確定FGF21信號(hào)是通過 Vglut +神經(jīng)細(xì)胞來降低肝臟甘油三酯含量，從而緩解MASH。而且， 肝細(xì)胞中表達(dá)KLB，是FGF21療效的充要條件。基于上述結(jié)果，肝細(xì)胞和 Vglut +神經(jīng)細(xì)胞的功能均需要KLB，作者猜測(cè)二者之間存在協(xié)同作用。為了證實(shí)這一猜測(cè)，作者構(gòu)建了肝細(xì)胞和 Vglut +神經(jīng)細(xì)胞同時(shí)敲除KLB的小鼠品系，確定FGF21的完整療效是通過同時(shí)作用于肝細(xì)胞和 Vglut +神經(jīng)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。具體來說，F(xiàn)GF21降低肝臟甘油三酯和膽固醇水平 的機(jī)制截然不同： FGF21直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的 Vglut +神經(jīng)細(xì)胞 ，刺激肝臟甘油三酯的減少和纖維化的逆轉(zhuǎn)，而FGF21直接作用于肝細(xì)胞 ， 降低小鼠肝臟膽固醇水平。

由于肝臟甘油三酯水平 是 MASH期間肝功能 逆轉(zhuǎn)的核心指標(biāo)，作者最后著重 研究了FGF21如何通過向大腦發(fā)出信號(hào)來改變肝臟甘油三酯代謝。 作者發(fā)現(xiàn)， F GF21 是 通過增加肝臟的交感神經(jīng)活動(dòng) 水平，以及 降低肝臟 的 從頭脂肪生成來降低肝臟甘油三酯水平 的 。

綜上所述，作者的工作闡明了FGF21逆轉(zhuǎn)MASH的靶點(diǎn)和機(jī)制。從靶點(diǎn)上講，F(xiàn)GF21通過靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)來降低肝臟甘油三酯和纖維化水平，通過靶向肝細(xì)胞來降低肝臟膽固醇水平。從機(jī)制上講，F(xiàn)GF21通過提升肝臟的交感神經(jīng)活動(dòng)，以減少從頭脂肪生成和纖維化。作者的這項(xiàng)工作為MASH治療提供了新思路。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.04.014

制版人：十一

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