摘要:類器官作為一種創新的三維自組織細胞培養物，在生物醫學研究領域引發了重大變革。它能模擬多種組織和器官，助力疾病研究、藥物篩選等，還在再生醫學和器官移植方面展現出巨大潛力。然而，其臨床應用面臨技術和倫理等諸多挑戰。本文將深入探討類器官技術的發展、臨床應用成果、面臨的挑戰及未來展望，以幫助讀者全面了解這一前沿技術。一、類器官技術的發展歷程

過去幾十年，三維上皮類器官的建立開啟了生物醫學研究的新時代。2008 年，Eiraku 等人首次報道利用胚胎干細胞的自組織培養生成皮質神經上皮，這些三維聚集體在培養中能自組織和極化 。2009 年，Sato 等人成功將組織來源的成體干細胞培養成復雜的三維腸道 “類器官” 結構。隨后，研究發現腸道類器官也可從人誘導多能干細胞（iPS）中獲得 。（原文圖 1，展示上皮類器官發現的連鎖反應）

成體干細胞來源的類器官常源自組織駐留干細胞或祖細胞的單一胚層（內胚層）細胞譜系，而 iPS 細胞來源的類器官既能生成上皮類器官，也能產生包含多種細胞類型的多譜系類器官。目前，成體干細胞來源的上皮類器官研究更為廣泛，相關文獻超過一萬篇，充分顯示了該技術的影響力。

二、類器官研究的技術進步

技術進步對類器官研究的上下游都意義重大。在現有研究中，向 3D 上皮類器官中添加免疫細胞、成纖維細胞、神經細胞等其他細胞類型，以及加入血管和細胞外基質成分，可以增加類器官的復雜性，更好地模擬組織和疾病模型（原文圖 2a，展示多細胞類型類器官系統）。例如，利用 CRISPR - Cas9 技術構建基因工程類器官，能夠深入研究疾病發生發展的生物學過程。研究人員設計的 CRISPR 工程化人肝細胞類器官，成功模擬了導致纖維板層癌的不同突變，揭示了 BAP1 和 PRKAR2A 聯合缺失在這種罕見致命肝癌發病機制中的作用。

3D 生物打印技術與傳統類器官培養相結合，是擴大類器官規模和復雜性的有效策略。它可以精確控制不同細胞類型和細胞密度的空間分布，還能整合營養物質和氧氣供應通道，構建更復雜的疾病模型，用于藥物篩選等研究 。4D 打印技術作為 3D 打印的延伸，能使生物打印構建體的形狀和性質隨時間變化，進一步提升了類器官研究技術的復雜性，已應用于膠質母細胞瘤類器官模型的藥物篩選。

此外，類器官在人工智能（AI）應用方面也發揮著重要作用。基于類器官的模型能夠創建高通量且具有代表性的模型，為訓練 AI 模型提供大數據集，推動體外模型的發展。反之，AI 模型也能加速類器官相關醫療解決方案的開發和應用 。（原文圖 2b，展示類器官技術的進步）

三、類器官在臨床中的應用

1. 類器官引導的診斷和精準醫學：組織來源的成體干細胞類器官能重現其來源組織的遺傳突變等特征，具有自我更新能力和分化為成熟上皮細胞的潛力，是研究患者特異性疾病和治療反應的優秀模型。通過對患者來源的類器官進行藥物篩選，可以為個性化治療提供依據，有助于制定更精準的治療方案 。（原文圖 3，展示基于類器官的精準醫學和臨床決策過程）

   
   

2. 先進的癌癥建模：從患者腫瘤組織建立的類器官與體內腫瘤在組織學和功能上高度相似，已廣泛應用于多種癌癥的研究和藥物篩選。截至 2024 年 10 月，ClinicalTrials.gov 數據庫顯示有 36 項試驗正在使用類器官進行各類癌癥的個性化醫學研究 。（原文表 1，展示正在進行的使用類器官進行個性化醫學研究的臨床試驗）不過，腫瘤的復雜性給類器官研究帶來挑戰，腫瘤中包含多種非腫瘤細胞，如癌癥相關成纖維細胞（CAFs）和免疫細胞，它們對腫瘤生長、轉移和耐藥性有重要影響，但目前的類器官培養技術通常會去除這些間質成分。未來需要建立更復雜的類器官模型，如共培養或增強癌癥類器官與 CAFs、免疫細胞和細胞外基質的相互作用，以更好地模擬腫瘤微環境。

   
   

3. 生殖系統和出生缺陷的產前篩查：上皮類器官在生殖系統建模方面取得了顯著進展，已建立了多種女性生殖器官和男性生殖器官的類器官模型，用于研究相關疾病。在胎兒發育和先天性疾病研究方面，從羊水等樣本中成功獲取胎兒上皮類器官，為評估胎兒器官發育和先天性疾病提供了新途徑。例如，先天性膈疝（CDH）患者的羊水來源類器官顯示出與正常類器官的差異，有望用于監測肺發育、評估治療效果和篩選創新療法 。

4. 研究新興公共衛生挑戰：上皮類器官可用于評估環境污染物的毒性、基因毒性和藥物毒性，研究微塑料等環境因素對健康的影響。在疫情防控方面，類器官可用于研究病毒感染機制、藥物研發和疫苗評估 。例如，腸道類器官用于研究人類諾如病毒的感染，腦類器官用于研究寨卡病毒與胎兒腦部畸形的關系。此外，類器官還可用于研究人口老齡化帶來的健康問題，以及太空輻射和微重力對人體健康的影響 。

5. 再生醫學中的類器官：類器官在再生醫學領域具有廣闊的應用前景。目前，已有一些涉及類器官移植或細胞治療的臨床試驗正在進行，如利用腸道類器官治療潰瘍性結腸炎、胰島類器官治療糖尿病、唾液腺類器官治療頭頸部癌癥放療后引起的口干癥等 。（原文表 2，展示正在進行的使用類器官進行細胞治療的臨床試驗）在器官移植方面，類器官可用于修復受損的供體器官，如在肝移植中，通過向受損膽管注入膽管細胞類器官來源的細胞，有望恢復膽管功能，減少移植后并發癥 。

   
   

1. 技術挑戰：從組織活檢或體液中啟動類器官培養的效率有待提高，如原發性肝癌腫瘤類器官的啟動效率僅略高于 30%。大規模生產臨床級別的類器官面臨成本高、勞動強度大、環境問題等挑戰，且目前常用的基質存在批次差異等問題。此外，當前的類器官模型還不夠復雜，缺乏相關間質細胞和充分的基質相互作用，構建更復雜模型需要優化培養條件和確定最佳細胞比例 。

2. 倫理挑戰：類器官的發展和應用引發了一系列倫理問題，包括動物實驗替代、商業利益分配、知情同意獲取以及臨床研究中的風險和不確定性等。例如，在商業使用中，需要確保相關利益在各方之間公平分配；在知情同意方面，傳統的 “同意或匿名化” 模式受到挑戰，因為類器官包含供體的遺傳物質，而患者身份識別對于類器官引導的精準醫學至關重要 。

類器官技術在過去二十年取得了顯著進展，為生物醫學研究和臨床應用帶來了新的機遇。它在疾病建模、藥物篩選、再生醫學等多個領域展現出巨大潛力，但在臨床廣泛應用之前，仍需克服技術和倫理等方面的挑戰。未來，隨著技術創新和跨學科合作的加強，類器官有望在精準醫學和改善人類健康方面發揮更大的作用。

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