年齡相關性聽力損失（Age-related hearing loss，ARHL）是全球老年人群面臨的第三大健康問題，其嚴重程度僅次于心血管疾病和關節炎。據統計，60歲以上人群中超過25%存在不同程度的聽力障礙，且這一比例隨年齡增長呈指數級上升。ARHL不僅導致溝通障礙，還與認知衰退、社交孤立及癡呆風險增加密切相關。近年來，RNA代謝異常被證實與衰老及多種退行性疾病相關。然而，作為RNA代謝的關鍵調控者，RNA結合蛋白HuR在ARHL中的作用機制尚不明確。

5月20日， 山東第一醫科大學付小龍教授、 東南大學柴人杰教授與 山東大學高建剛教授 研究團隊在 Nature Aging 在線發表題為

mRNA metabolism regulator Human antigen R (HuR) regulates age-related hearing loss in aged mice

首先，團隊利用先前與中科院動物所劉光慧教授團隊合作構建的衰老小鼠耳蝸高通量單細胞轉錄組圖譜（Sun et al., Protein & Cell 2023），發現經典RNA結合蛋白HuR在耳蝸毛細胞、螺旋神經節神經元及血管紋細胞中的表達水平均隨著年齡增長呈現上升趨勢。進一步通過免疫熒光進行亞細胞定位分析，觀察到在老年小鼠和非人靈長類動物食蟹猴耳蝸毛細胞中，HuR被特異性地從細胞核轉運至細胞質。這一動態變化提示，HuR與年齡相關的動態表達可能與ARHL的病理進程密切相關。

為明確HuR在ARHL中的功能特異性，研究團隊利用腺相關病毒（AAV）在快速衰老模型SAMP8小鼠耳蝸中實現HuR的過表達。結果表明， 耳蝸細胞中 HuR 表達的增強 顯著延緩了老年SAMP8小鼠毛細胞的衰老進程，并降低了其聽力損失程度。為進一步研究HuR的 功能 ，團隊分別構建了在毛細胞（Atoh1- HuR -/- ）或整個耳蝸中敲除HuR（Pax2- HuR -/- ）的條件性敲除小鼠模型。研究發現，Atoh1- HuR -/- 和Pax2- HuR -/- 小鼠均表現出相似的聽力損失 表型 ，包括漸進性聽力損失、毛細胞丟失加速、機械電轉導（MET）通道受損以及靜纖毛結構紊亂和嚴重退化。這些數據表明，HuR在維持毛細胞穩態中發揮關鍵作用，其表達水平直接影響ARHL的進程。

為闡明HuR在毛細胞中的作用機制，研究團隊利用RNA免疫共沉淀測序（RIP-seq）篩選出與HuR結合的靶mRNA分子，其中G蛋白α亞基抑制因子3（ Gnai3 ）因參與細胞骨架調控而備受關注。為驗證HuR與 Gnai3 mRNA之間是否存在直接相互作用，團隊通過RNA pull-down實驗，利用預測的靶標片段成功下拉了HuR蛋白。通過熒光素酶報告系統研究發現，在攜帶全長 Gnai3 3'UTR的HuR過表達樣本中，報告基因mRNA的半衰期增加，而結合位點突變則完全消除了HuR的穩定效應。

進一步研究發現，在 HuR 缺失小鼠毛細胞靜纖毛中，GNAI3表達顯著下調。研究團隊利用AAV介導的 Gnai3 過表達部分挽救了Atoh1- HuR -/- 小鼠和Pax2- HuR -/- 小鼠的聽力損失及毛細胞的丟失。這一發現揭示了HuR- Gnai3 軸在ARHL中的核心調控作用。

綜上所述，本研究首次揭示了HuR在年齡相關性耳聾中的關鍵作用，并闡明其通過穩定Gnai3mRNA維持毛細胞功能的分子機制。這一發現不僅為ARHL的病理機制提供了全新視角，也為開發靶向RNA代謝的耳聾治療策略奠定了理論基礎。隨著基因編輯與遞送技術的進步，HuR有望成為逆轉聽力衰老的重要靶點，為數億老年患者帶來福音。

圖5 HuR在ARHL中的作用機制 示意圖

山東第一醫科大學/北京理工大學付小龍教授、東南大學柴人杰教授及山東大學高建剛教授為本文的共同通訊作者 ， 山東大學生命科學學院博士生郭思維為本文的第一作者 。

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00860-y

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