前列腺癌（ prostate cancer ， PCa ）是全球男性第二常見的惡性腫瘤。近年來，早發性前列腺癌（ early-onset prostate cancer ， EOPC ；即 診斷年齡 ≤ 55 歲 的患者 ）的發病率 顯著上升，并在前列腺癌中占據越來越高的比例 ，逐漸成為一個重要的臨床 亞型 。臨床觀察 表明 ， 相較于晚發型前列腺癌（ late-onset prostate cancer ， LOPC ）， EOPC 通常表現出更快的疾病進展與更差的預后，這種 臨床特征的不同 可能與 激素水平（尤其是雄激素水平）和免疫活性的顯著差異 有關 。從病因學角度來看， EOPC 比 LOPC 具有更強的遺傳易感性，但針對不同發病年齡相關的分子和生物學特征的研究仍較為匱乏， 因此缺乏基于年齡分層的精準治療策略。

近日，南京醫科大學 王美林 教授團隊在 Nature Aging 上發表了題為

Single-cell and spatial RNA sequencing

identify divergent microenvironments

and progression signatures in early- versus

late-onset prostate cancer

本研究首先捕捉了惡性腫瘤細胞中與發病年齡相關的轉錄元程序，發現雄激素響應（ androgen response ， AR ）相關元程序在 EOPC 中激活程度顯著高于 LOPC ， 且 AR 元程序激活的惡性腫瘤細胞脂質代謝特征及腫瘤增殖相關特征激活，但腫瘤干性較弱。

圍繞惡性腫瘤細胞 AR 差異這一特征，研究進一步發現在 EOPC 中， APOE + 腫瘤相關巨噬細胞 （ tumor-associated macrophage ， TAM ） 與 AR 元程序 激活的惡性上皮細胞共存于缺氧和 脂質代謝 的 生態位 中， 一方面 通過 EREG-EGFR 和 FN1- 整合素互作 直接 調控 惡性上皮細胞 的增值，另一方面通過促進調節性 T 細胞等抑制性免疫細胞的形成，塑造 免疫抑制性微環境， 從而 促進了前列腺癌的進展。

而 在 LOPC 中，炎性癌癥相關成纖維細胞（ inflammatory cancer-associated fibroblasts ， iCAFs ） 明顯富集并表現出細胞衰老特征。細胞間通訊分析發現， iCAFs 通過 BMP-BMPR 信號 下調了 惡性腫瘤細胞的 AR 元程序 ， 并 激活了上皮 - 間充質 轉化（ epithelial-to-mesenchymal transition ， EMT ），促進了去勢抵抗表型，從而增強了腫瘤的 干行和 轉移能力 。有趣的是， iCAF 的這種調控作用也能夠被吸煙所 介 導 。

最后，研究通過體內實驗證明，靶向 AR 的雄激素剝奪治療 ADT 對低齡小鼠前列腺癌的抑制作用顯著強于老齡小鼠，同時 ADT 也顯著減少了 APOE + TAM 的浸潤、促進了 iCAF 分化。

綜上，本研究為不同年齡組前列腺癌患者的精準治療提供了重要的理論依據：即在EOPC中靶向AR與APOE+TAM，逆轉免疫抑制微環境，而在LOPC中干擾BMPs或iCAF，改善腫瘤間質重編程。同時，該研究也提示了吸煙等環境暴露與前列腺癌進展之間的潛在關聯。

http://doi.org/10.1038/s43587-025-00842-0.

制版人： 十一

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