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中國方案破解TED治療困局，15萬例真實世界數據夯實替妥尤單抗安全屏障。

甲狀腺眼病（TED）是與甲狀腺疾病密切相關的一種器官特異自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病發病率首位[1]。近年來，隨著免疫學研究的進步和對TED發病機制的深入了解，尤其是替妥尤單抗等生物制劑上市，為TED帶來了全新的治療手段。

盡管臨床研究已證明替妥尤單抗在TED治療中有效且相對安全[2]，但在臨床實踐中，有些醫者仍不免擔心其不良反應，比如聽力障礙、高血糖、輸液反應等。

時值“世界甲狀腺日”來臨之際，我們再次聚焦TED這一棘手疾病，特邀海軍軍醫大學第二附屬醫院石勇銓教授，從全球替妥尤單抗的相關研究數據出發，條分縷析，詳細闡述其安全性。

聚焦聽力安全
替妥尤單抗聽力障礙風險低，且大多可恢復

在諸多不良反應中，聽力障礙可能是臨床醫生最為擔憂的[2]。2024年，發表于Thyroid的一項研究[2]匯總了替妥尤單抗2期、3期（OPTIC研究）和OPTIC-X三項研究的正式隨訪結果（以下簡稱“匯總研究”）。在隨訪期間新報告了3起與聽力相關的不良事件，1例聽力減退（輕度）、1例輕度感音神經性耳聾，均被認為與替妥尤單抗無關；1例患有咽鼓管功能障礙的患者出現單側耳聾，與研究第274天相比，在研究第497天耳聾癥狀得到改善。沒有患者在治療期間因聽力事件而停藥[3]。有學者[4]調查了TED患者在接受替妥尤單抗治療前后的客觀和主動主觀耳科癥狀，并隨訪了6個月，結果發現，在基線聽力正常的TED患者中，使用替妥尤單抗治療后出現長期聽力損失的情況很少見。

需要注意的是，當TED患者在治療中出現聽力障礙，應仔細甄別是否為藥物所致。因為，有研究[5]發現，未經替妥尤單抗治療的Graves病患者，本身也會出現聽力下降，尤其是在高頻時，多達23.5%的患者會出現輕度至中度感覺神經性聽力損失；與未接受替妥尤單抗治療的TED患者相比，接受替妥尤單抗治療的TED患者，聽力障礙的發生風險相當，甚至更低。這些研究強調了Graves病患者、TED患者基線聽力測定的重要性，需要臨床格外注意。

另外，即使TED患者在替妥尤單抗治療過程中出現了聽力障礙，也無需過于擔心。有研究[6]觀察了替妥尤單抗治療TED過程中聽力障礙的恢復情況，結果發現，在最后一次輸注替妥尤單抗后39.2周的平均隨訪中，100%的耳鳴、90.9%的耳朵堵塞/發脹、83.3%的自鳴音癥狀都得到了緩解。

高血糖風險可控
解析替妥尤單抗治療期間血糖波動真相

有報道指出，部分患者在接受替妥尤單抗治療后可能出現高血糖，不過這一不良反應也無需過于擔心。在匯總研究[3]中，隨訪期間新報告4起高血糖事件，其中2起未經藥物治療即得到緩解，1起葡萄糖耐量異常事件也得到解決，另1起發生在糖尿病前期患者身上，使用二甲雙胍進行治療，后續患者退出研究，未進行隨訪。其中有2起2型糖尿病相關的高血糖事件從治療期持續到隨訪期，然而，這兩名患者在基線時即患有糖尿病前期，非藥物所致。其他任何治療期間出現的高血糖相關事件在治療期內均得到解決；無患者在治療期間因高血糖而停藥[3]。

另一項研究[7]同樣對上述3項研究中患者的血糖變化情況展開了分析，指出：在替妥尤單抗治療前血糖正常的患者中，嚴重的血糖波動并不常見；對于糖尿病得到控制或存在糖耐量受損的患者，若進行基線篩查、定期監測血糖控制情況并及時治療高血糖，可安全地接受替妥尤單抗治療。

在替妥尤單抗N01注射液的III期臨床研究中，高血糖的發生率為11.1%，其嚴重程度均為輕、中度，大多數無需治療或適當的藥物治療后可以控制或好轉，安全性亦十分良好。

預處理+輸注優化
“雙保險”助力替妥尤單抗安全應用

由于替妥尤單抗需要注射治療，部分臨床醫生會擔心其是否會引發輸液反應。事實上，在匯總研究中，并未報告輸液反應[3]；在另一項國外研究[8]中，替妥尤單抗的輸液反應發生率較低，僅為5%；在替妥尤單抗N01注射液的III期研究中，該藥物的輸液反應同樣非常低，僅約1%。眾所周知，輸液反應并非生物制劑所特有，注射制劑都可能在任何一次輸注期間或輸注后1.5小時內發生輸液反應，通常為輕度或中度。

如果患者在接受該藥輸液治療時出現反應，醫生會及時給予患者皮質類固醇和抗組胺藥治療，并且在患者后續的輸液過程中，考慮預先服用抗組胺藥、退熱藥、皮質類固醇，并以較慢的輸注速度進行輸注，以盡量避免或減輕患者再次出現輸液反應。

其他不良事件整體可控
替妥尤單抗安全性面面觀

除了上述不良事件，替妥尤單抗其他不良事件的發生率也較低，且整體可控。在匯總研究[3]中，其他不良事件包括指甲斷裂、肌肉痙攣、頭痛等，但大多數不良事件為輕度至中度。隨訪期間發生3例重度不良事件（肋間神經痛、視神經病變、甲狀腺功能減退），均被認為與替妥尤單抗無關。

在替妥尤單抗N01注射液的III期研究中，發生率≥5%且高于安慰劑組的治療相關不良事件還包括月經不調、高尿酸血癥、肌痙攣、脫發等，但均為輕、中度，大多數無需治療或適當的藥物治療后可以控制或好轉，基本上不影響研究藥物使用。

總之，替妥尤單抗的整體安全性良好，不僅適用于普通的TED患者，還適用于合并慢性感染（如肝炎、結核）、肝功能不全、心血管疾病、慢性腎病、激素抵抗/其他生物制劑未見療效等更為復雜的TED患者，臨床應用場景廣泛[9-10]。臨床醫生在全面、規范評估后，可安全啟動該藥物的治療。

替妥尤單抗安全管理指南
治療前檢查與風險防控要點解讀

盡管替妥尤單抗的安全性良好，應用場景廣泛，但為降低整個治療過程中患者不良事件的發生率，臨床仍有必要對患者進行以下相應的檢查：

• 血糖檢測：空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c），選擇性進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）；

• 聽力檢測：雙耳純音聽閾檢查；

• 血/尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）：育齡女性建議做血/尿HCG測定。懷孕期間禁止使用替妥尤單抗。需告知育齡期女性、伴侶為育齡期女性的男性在開始接受替妥尤單抗治療前、治療期間和末次給藥后6個月內采取有效的避孕措施；

另外，對既往有過輸液反應的患者，可提前肌注異丙嗪或者地塞米松入5%葡萄糖溶液點滴。

小結

替妥尤單抗的問世，標志著TED治療正式邁入精準靶向時代。從臨床試驗的循證驗證到國產替妥尤單抗N01注射液的創新突破，其安全性與有效性在全球超15萬患者的應用中持續得到印證。

當前，替妥尤單抗的臨床應用已形成篩查-預處理-動態監測-長期隨訪的全周期管理模式，既體現了對TED復雜病理機制的深刻認知，也展現了臨床對患者個體差異的高度尊重。

展望未來，隨著替妥尤單抗N01注射液在國內的普及應用，其真實世界數據的持續積累將進一步優化治療策略，推動“中國方案”向全球輸出。期待在創新藥物與規范化診療的雙重驅動下，每一位TED患者都能重獲清晰視野與生活信心，擁抱光明的未來。

專家簡介

石勇銓 教授

• 主任醫師、教授、博士生（后）導師
  

• 海軍軍醫大學第二附屬醫院內分泌科學科帶頭人
  

• 中華醫學會內分泌學分會委員
  

• 中國醫師協會內分泌代謝醫師分會委員
  

• 上海市醫學會內分泌學分會主任委員
  

• 上海市醫師學會內分泌代謝醫師分會副會長
  

• 上海市糖尿病康復協會主任委員
  

• 解放軍醫學會內分泌學分會常委
  

• 解放軍醫學會內分泌學分會青年委員會主任委員等學術職務
  

• 任《中國內科年鑒》內分泌專業主編
  

• 近年來，主持國家、省部級及橫向基金資助項目4項，共800余萬元；發表論文100余篇，其中SCI文章20余篇；主編專著2部，參編專著6部、科普著作1部，任《中國內科年鑒》內分泌學專業主編；獲中華醫學科技三等獎1項，上海醫學科技二等獎1項，軍隊醫療成果三等獎3項

參考文獻：

[1]趙靜曉,王萍,蔣敏敏,等. 生物制劑在甲狀腺相關眼病中的研究進展[J]. 國際眼科雜志,2024,24(5):772-777..

[2]朱燕飛,曾程程,魏銳利. 替妥木單抗在甲狀腺相關眼病治療中的不良反應及預防策略[J]. 國際眼科雜志,2023,23(12):1983-1987.

[3]Kahaly G J, Subramanian P S, Conrad E, et al. Long-term efficacy of teprotumumab in thyroid eye disease: follow-up outcomes in three clinical trials[J]. Thyroid, 2024, 34(7): 880-889.

[4]Douglas R S, Parunakian E, Tolentino J, et al. A prospective study examining audiometry outcomes following teprotumumab treatment for thyroid eye disease[J]. Thyroid, 2024, 34(1): 134-137.

[5]Smith T J, Holt R J, Fu Q, et al. Assessment of hearing dysfunction in patients with Graves’ disease and thyroid eye disease without or with teprotumumab[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2025, 110(3): 811-819.

[6]Sears C M, Azad A D, Amarikwa L, et al. Hearing dysfunction after treatment with teprotumumab for thyroid eye disease[J]. American Journal of Ophthalmology, 2022, 240: 1-13.

[7]Smith T J, Cavida D, Hsu K, et al. Glycemic trends in patients with thyroid eye disease treated with teprotumumab in 3 Clinical Trials[J]. Ophthalmology, 2024, 131(7): 815-826.

[8]Douglas R S, Couch S, Wester S T, et al. OR27-04 Efficacy And Safety Results From The Randomized, Placebo-controlled Multicenter Trial With Teprotumumab In Chronic-Low Clinical Activity Score Thyroid Eye Disease Patients[J]. Journal of the Endocrine Society, 2023, 7(Suppl 1): bvad114. 2055.

[9]Burch H, Perros P, Bednarczuk T, et al. Management of Thyroid Eye Disease: A Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association[J]. 2022, 32(12): 1439-1470.

[10]Men C J, Amarikwa L, Pham B, et al. Teprotumumab for the treatment of recalcitrant thyroid eye disease[J]. Ophthalmic Plastic & Reconstructive Surgery, 2024, 40(3): 276-285.

“此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場”