作為醫(yī)生，我們面對(duì)患者的首要反應(yīng)通常是，有哪些癥狀和體征，需要哪些檢查和檢驗(yàn)以做出診斷，如何治療。這是醫(yī)生的條件反射，也是臨床思維的重點(diǎn)——疾病。但是科研的內(nèi)核不是疾病，而是表型。疾病是基礎(chǔ)，是科研問題的來處； 疾病是多維度的，而不同的維度由各種各樣的表型來體現(xiàn)。

利用抗體阻斷免疫檢查點(diǎn)分子的免疫療法 （ 如抗PD-1 和抗 PD-L1 抗體 ） 已成為腫瘤一線療法 ， 但在實(shí)體瘤類型中其響應(yīng)率僅為15 - 50% ，意味著耐藥阻礙其對(duì)腫瘤的有效控制。2025年5月，Cell 雜志發(fā)表題為Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis 的研究論文。其研究思路跟我們以前分享的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病中的PCSK9和惡病質(zhì)中的GDF15等分子類似。

該研究首次發(fā)現(xiàn)，抑郁癥靶點(diǎn)分子血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）竟然是一種免疫檢查點(diǎn)。廣泛使用的抗抑郁藥物——選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI），可以通過阻斷 SERT，顯著增強(qiáng) T 細(xì)胞抗腫瘤免疫，并與抗 PD-1 單抗發(fā)揮協(xié)同抗癌作用。

Fig1.借助動(dòng)物模型，抑制SERT靶點(diǎn)后，腫瘤生長變慢，CD8 T 細(xì)胞浸潤增加；且與PD-1單抗聯(lián)用，治療效果更好（從基因到預(yù)后和表型）。

Fig2.SERT阻斷后，CD8 T 細(xì)胞的效應(yīng)功能和增殖表型增強(qiáng)，且與抗PD-1單抗治療呈現(xiàn)出不同的特征，提示兩種靶點(diǎn)聯(lián)用的互補(bǔ)性和協(xié)同性。

Fig3.SERT表達(dá)與CD8 T 細(xì)胞浸潤負(fù)相關(guān)。

Fig6. SERT阻斷治療的臨床價(jià)值，主要是相關(guān)分析和預(yù)后分析，有些是公共數(shù)據(jù)的挖掘。

既往選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）一直被廣泛且安全地用于治療抑郁癥，因此將其重新用于腫瘤免疫治療，要比開發(fā)一種全新的腫瘤治療藥物容易得多。

芒果之見：這種跨界的靶點(diǎn)，又是老藥新用， 很多藥物都值得這樣的嘗試和探索。