去年5月，Amgen宣布，FDA加速批準其靶向DLL3/CD3的雙特異抗體tarlatamab上市，用于治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。這是首個正在意義上靶向實體瘤的TCE，也成功打破了TCE實體成藥難的魔咒，同時也為廣泛期小細胞肺癌患者帶來了新的希望。而在今年即將舉辦的ASCO會議上，靶向DLL3靶點的雙抗，ADC都披露了療效驚人的數據，包括BI（勃林格殷格翰）的TCE雙抗obrixtamig，再鼎的ADC ZL-1310和澤璟的ZG006。

首先是再鼎醫藥的ADC ZL-1310，目前該藥物已經于2025年5月19日，獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）授予快速通道資格認定，用于治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。在即將舉辦的ASCO會議上，再鼎將會更新該療法的Ⅰ期臨床數據。

該臨床主要分為兩個部分，用于研究ZL-1310治療至少一種含鉑化療方案后進展的r/r SCLC患者，Part 1A為單藥劑量爬坡，Part 2是隨機劑量優化/擴展。

截至2025年1月28日，劑量遞增階段（Part 1A）共有28例患者入組并接受ZL-1310治療（劑量范圍0.8-2.8 mg/kg）。中位研究隨訪時間為5.1個月（范圍2.4-10.1+月）。患者中位年齡66歲（范圍36-79）；43%為女性；75% ECOG體能狀態評分為1分；93%既往接受過抗PD-L1治療后進展；39%有肺部放療史；36%存在基線腦轉移。

在28例患者中觀察到19例客觀緩解（ORR 68%，含1例待確認），疾病控制率（DCR）達93%。緩解見于所有劑量組及不同DLL3表達水平（H-score范圍0-260），包括1例既往接受過tarlatamab治療的患者。基線腦轉移患者的緩解率為80%，DCR達100%。19例緩解者中14例（74%）仍在持續接受治療。

安全性方面：89%的患者發生任意級別的治療相關不良事件（TRAEs）（≥3級TRAEs占39%）。1例患者（2.4 mg/kg組）出現劑量限制性毒性（中性粒細胞減少和血小板減少）；5例患者因TRAEs降低劑量，5例因TRAEs停藥。發生率超過1例的≥3級TRAEs包括：貧血（6例）、中性粒細胞減少（5例）、血小板減少（3例）、白細胞減少（2例）和間質性肺?。?例）

BI的obrixtamig（BI 764532）是靶向DLL3的TCE雙抗，其為1+1非對稱是IgG-like的雙抗，與Amgen，澤璟，再鼎不同，其并不是聚焦于SCLC，而是在臨床中開發針對神經內分泌癌。

NCT04429087 是一項正在進行的 I期劑量遞增試驗，評估obrixtamig在標準治療失敗的 DLL3+肺及肺外神經內分泌癌（epNEC）患者中的療效與安全性。本分析比較了 DLL3高表達 vs. 低表達 epNEC患者的療效差異。其臨床設計方案如下：采用4種劑量遞增方案（R）靜脈給藥：RA（固定劑量，每3周一次）；RB1（固定劑量，每周一次）；RB2（階梯遞增劑量后每周一次）；RB3（階梯遞增劑量后，前3周每周一次，隨后每3周一次）；

本次披露的臨床患者基線為：60例epNEC患者納入分析（胃腸胰來源[GEP] 45.0%，泌尿生殖系來源[GU] 30.0%，其他/原發不明25.0%），其中DLL3高/低表達各30例。所有患者均接受過系統性治療，DLL3高表達組30.0%、低表達組50.0% 接受過＞2線治療。

療效方面：DLL3高表達組的ORR、DCR和緩解持續時間（DoR）均優于低表達組。GEP（50.0%）和GU（60.0%）來源的DLL3高表達患者緩解率最高。7例DLL3高表達患者仍在接受治療。I期研究的初步分析表明，obrixtamig在DLL3高表達的epNEC患者中療效更優，尤其在胃腸胰和泌尿生殖系來源腫瘤中觀察到顯著緩解。詳細的臨床療效如下表所示，這里不再贅述。

再看看Ⅱ期劑量擴展臨床，60位患者以1：1隨機分配在10mg和30mg兩個劑量組（Q2W），截止2024年12月31日，40位患者至少接受過一次ZG006的治療（10mg:19；30mg:21）。所有患者在接受ZG006治療前都接受過2線及以上治療，其中45%患者接受過3線及以上治療，72.5%的患者先前接受過免疫檢查點治療。52.5%發生肝轉移，20%發生腦轉移。

療效方面，27位患者接受評估（10mg:13；30mg:14），其總體ORR為66.7%，DCR為92.6%。其中在10mg劑量組，ORR為53.8%，DCR為84.6%；30mg劑量組，ORR高達78.6%，DCR為100%。其中DoR和PFS還沒有到達。另外，對DLL3表達分析，21位
DLL3低表達或者中表達的總體ORR為71.4%。

安全性方面：治療相關不良事件（TRAEs）發生在35例患者中（87.5%）；最常見（≥20%）包括：發熱（57.5%）、細胞因子釋放綜合征（CRS，47.5%）、嘔吐（27.5%）、皮疹（25.0%）、食欲下降（25.0%）、天門冬氨酸氨基轉移酶升高（22.5%）、白細胞計數減少（22.5%）和血小板計數減少（22.5%）。僅5例患者（12.5%）出現3/4級TRAEs，其中包括1例3級CRS，未發生導致治療終止或死亡的TRAEs病例

作為對比，我們看一下Amgen tarlatamab的臨床數據，tarlatamab的獲批是基于全球性2期臨床試驗DeLLphi-301的結果。從入住患者方面來看，無論是患者平均接受治療線數，患者發生轉移比例，以及是否接受過PD-(L)1治療，其和ZG006是相當的。

tarlatamab療效方面在接受治療并評估的患者中，10 mg組的中位隨訪時間為10.6個月，100 mg組為10.3個月。10 mg組和100 mg組分別有40%（97.5%[CI]，29~52）和32%（97.5% CI，21~44）的患者達到客觀緩解。在這些達到客觀緩解的患者中，59%（68例患者中的40例）的緩解持續時間至少為6個月。數據截止時，10 mg組40例患者中22例（55%）和100 mg組28例患者中16例（57%）仍維持客觀緩解。10 mg組的中位無進展生存期為4.9個月（95% CI，2.9~6.7），100 mg組為3.9個月（95% CI，2.6~4.4）。9個月總生存率估計值分別為68%和66%

總結

tarlatamab的獲批上市，意味著靶向激活T細胞（TCE）雙抗在實體瘤實現了突破。而ZG006作為第二代DLL3 TCE，從目前臨床看，其療效還是非常驚艷的，這也為后續其它二代DLL3 TCE帶來了希望，鑒于目前臨床患者還相當較少，期待后續臨床表現。另外，再鼎的ADC，在臨床中也展現了良好的療效，雖然毒性有點大，但是也打破的以往我們認為低表達靶點不適合做ADC的觀念。

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