在過去的十多年間，單細胞 組學 技術的迅猛發展， 為 解析 人體組織器官的細胞異質性提供了 強大 的工具。借助這一先進技術，研究人員陸續發現了 諸 多新的細胞類型，極大 加深 了我們對人體細胞類型構成的認知【1-3】。在人類細胞圖譜（ H uman C ell A tlas, HCA ）【4】 等大型國際協作計劃的有力推動之下，科學界成功繪制出多種組織器官的細胞圖譜，并累積了海量的單細胞組學數據資源。

然而，組織 器官 并 不 是細胞類型的簡單堆積，而是依賴多種細胞類型的協同配合，進而具備特定的結構與功能。以腸道 黏膜 上的派氏結為例，免疫細胞、基質細胞以及上皮細胞等 在 其中 有序排列成特定的空間結構，成為黏膜免疫的關鍵組成部分。 據此 ，幾個 重要 的科學問題 等待回答 ：這類多細胞協同模式是否在人體組織中普遍存在？如何識別這些組織層面的多細胞協同模式？以及，它們在疾病進展過程中會呈現出怎樣的動態變化？

2025 年 5 月 2 8 日 ，北京大學/重慶醫科大學 張澤民 課題組 在 Nature 期刊 上發表了題為

C

ross-tissue multicellular coordination and its rewiring in cancer

首先， 該研究整合了源自35種人體組織的706份健康樣本的單細胞轉錄組公共數據，構建了一個涵蓋229萬個細胞的人體跨組織單細胞圖譜（圖1）。 該圖譜 覆蓋 了 7 種非上皮細胞類型以及 76 種細胞亞型，系統地描述出人體各健康組織在細胞組成上的顯著差異。例如，研究發現 生殖系統中的成纖維細胞 展現 出較強的組織特異性 。

圖1 人體跨組織單細胞圖譜

為 了 系統 地 描繪 多細胞協 同 模式 ， 該研究 將這一概念轉化為 共 出 現的細胞網絡 ，并開發了一 套 計算框架 CoVarNet 來識別 細胞模塊 網絡 。 利用先前構建的跨組織 單細胞 圖譜， CoVarNet 鑒定 出 12 個具有獨特細胞組成和組織分布的細胞模塊 。 具體而言， CM04 、 CM05 、 CM06 和 CM09 主要由免疫細胞構成，呈現出在免疫器官以及外周血中的富集現象； CM02 和 CM03 則在泌尿系統和胃腸道中具有較高的分布頻率； CM07 和 CM12 對生殖系統表現出明顯的偏好，涵蓋了生殖系統相關的成纖維細胞； CM08 主要富集于與外界直接接觸的 屏障 組織中，可能代表著黏膜相關淋巴組織； CM10 和 CM11 分別存在于血管組織以及代謝相關器官之中；而 CM01 由組織駐留巨噬細胞、通用 型 成纖維細胞以及淋巴內皮細胞等多種細胞類型組成，在人體大部分系統中均有廣泛的分布。綜上所述，這些結果充分展現了細胞模塊在不同組織中的偏好性分布以及其潛在的功能作用，為后續深入探究多細胞協同模式奠定了堅實的基礎。

接下 來，該研究將 細胞模塊 映射到空間轉錄組數據 中 ，揭示 出 多細胞協同的空間景觀 。 通過對小腸的 Visium 數據進行深入分析，研究發現 CM05 在小腸的派氏結中呈現顯著富集現象，推測其可能是黏膜免疫的誘導部位。而相比之下， CM02 和 CM03 主要分布于 腸黏膜，更有可能是黏膜免疫的效應場所。進一步借助高分辨率的 Xenium 數據， 作者 對 CM02 和 CM03 進行了更為細致的區分： CM02 在整個腸黏膜中廣泛分布，包含了效應記憶 CD8 T 細胞和自然殺傷細胞等多種細胞類型；而 CM03 則主要富集在黏膜的固有層，包含 IgA+ 漿細胞和肥大細胞等。這些發現充分表明各類細胞模塊在組織中承擔著不同的功能角色。

此外，該研究還深入探討了細胞模塊的內部調控關系 。研究結果顯示，與富含基質和內皮細胞的模塊相比，富含淋巴細胞的模塊在空間上展現出更高的聚集性，且其產生的信號分子種類相對較為有限。這一現象表明，空間臨近性可能在一定程度上增強了細胞間通訊的特異性。進一步地，基于體內擾動數據所開展的細胞因子響應分析，清晰地顯示出細胞因子在細胞模塊中發揮著重要的調控作用。研究 發現 ，同一類細胞在不同的細胞模塊中會表現出截然不同的細胞因子反應。例如，效應記憶 CD8+ T 細胞在 CM02 、 CM08 和 CM09 中對 TNF-α 表現出明顯的信號響應，然而在 CM04 和 CM06 中卻未見類似的響應情況。這一現象充分說明，細胞表型實際上是由細胞內在身份以及外部刺激共同決定的。

隨后， 該研究深入分析了細胞模塊與樣本表型 之間 的關聯，揭示 出 多項 重要 且有趣 的生物學 發現 。 例如 ，隨著年齡 的逐漸 增長，脾臟中的兩個免疫細胞模塊 CM05 和 CM06 呈現出 截然 相反的時間動態變化。 相應地， 組成這些模塊的 免疫細胞亞 群 的 頻率也表現出一致的 動態變化 。 其中， 相比 于 此前報道的 年齡相關 B 細胞 （ age-associated memory B cells , ABCs ） ， CM05 中的細胞亞型 隨著年齡 的增長 顯示出 更明顯 的 變化 。 進一步的深入分析成功鎖定 17 個在 CM05 中發揮關鍵調控作用的轉錄因子，這些轉錄因子的活性呈現出隨著年齡增加而一致增強的態勢。這 些 結果表明，在人體衰老這一復雜進程中，分子層面、細胞層面以及多細胞層 面之間存在著高度的協調一致性。此外，依托于在乳腺中富集的 CM12 ， 作者 成功揭示出一條由成纖維細胞主導的更年期進展軌跡，并發現乳腺中的兩類成纖維細胞（ S10 和 S06 ）的頻率 和 炎癥特征 沿著該軌跡呈現出逐漸下降的趨勢。

最后，該研究探究了從健康組織 向 腫瘤轉變過程中 多細胞協同 模式 的 動態 變化 。 借助 公共數據，該研究構建了一個大規模 的 泛癌種單細胞圖譜 ，并 對 具有 匹配的健康組織、癌旁組織 （作為癌前病變組織的替代） 以及 腫瘤組織 的 8 種癌癥類型 進行 了 系統 比較。研究發現，在腫瘤進展過程中，組織特異的健康細胞模塊逐漸減弱， 而 腫瘤相關 的 細胞模塊 cCM02 逐漸增強 。 cCM02 主要由 腫瘤相關的 細胞類型組成， 而 且 不同癌癥類似 共享 c CM02 。 作者 從多細胞協同的視角出發，提出了一個腫瘤進展模型：即在組織癌變的過程中，會逐漸丟失各組織特異的健康結構，同時獲得跨癌種共同的腫瘤特征 ，而且不同癌癥類型 出現趨同的 微環境特征。

綜上所述，該研究系統闡明了人體健康和疾病組織的多細胞協同模式景觀，構建了從細胞表型到組織表型的新橋梁，為細胞調控、組織再生和疾病干預等多個重要領域開辟了新的研究視角，也為大規模數據整合分析建立了新的計算框架。此外， 該 研究 構建 的 跨 組織和 泛癌種 單細胞圖譜 為相關領域的未來研究 提供了寶貴 的數據 資源 。

北京大學 BIOPIC / 重慶醫科大學 張澤民院士 和 北京大學 BIOPIC/ 生命科學學院博士后 石強 為該論文的 共同 通訊作者 ， 北京大學 BIOPIC/ 生命科學學院博士后 石強 和 北京大學 前沿交叉學科研究院 PTN 項目 2024 級 博士 生 陳奕晗 （原北京大學生命科學學院 2020 級本科生）為 該論文的 共同 第一作者 。 北京大學 BIOPIC 副研究員 王東方和 北 京大學 BIOPIC 副研究員朱琳楠 為 本研究做出了重要貢獻 。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09053-4

制版人： 十一

參考文獻

1. Dominguez Conde, C. et al. Cross-tissue immune cell analysis reveals tissue-specific features in humans.Science376 , eabl5197 (2022).

2. Eraslan, G. et al. Single-nucleus cross-tissue molecular reference maps toward understanding disease gene function.Science376 , eabl4290 (2022).

3. Tabula Sapiens, C. et al. The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of humans.Science376 , eabl4896 (2022).

4. Regev, A. et al. The Human Cell Atlas.Elife6 , e27041 (2017).

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