引言

從抗癌藥到抗病毒制劑，醫藥領域的每一次飛躍都伴隨著分子設計的突破。近年來，一個微小原子的登場徹底改寫了藥物研發規則——它就是氟。憑借獨特的物理化學性質，氟元素正推動核酸藥物進入全新時代。

氟原子：藥物化學的“神奇改造師”

在元素周期表中，氟以“最陰險的化學家”著稱。其獨特屬性為藥物設計帶來四大核心優勢：

分子模仿大師：氟的范德華半徑（1.35?）接近氫（1.10?），羥基模擬能力使其可無痕融入天然核苷結構（如核糖環），在改變藥物性質的同時避免顯著空間位阻。

代謝穩定專家：C-F鍵的高穩定性（比C-H鍵解離能高118 kcal/mol）可阻斷代謝酶攻擊，如抗HIV藥物CL-197的2'-氟取代使糖苷鍵穩定性提升3倍，大幅延長體內半衰期。

電荷調節能手：氟的超強電負性（3.98）可重塑分子電子云分布，如阿茲夫定（Azvudine）的氟取代使其pKa改變1.2個單位，顯著增強與病毒聚合酶結合。

親脂性調節閥：單氟取代提升膜穿透性（logP值增加0.5-1.0），而多氟基團（如三氟甲基）可將細胞內濃度提升10倍以上。

這些特性使氟成為貫穿藥物研發的“萬能鑰匙”，FDA數據顯示，2023年獲批新藥中21%含氟元素，足見其戰略地位。

含氟核酸藥物：精準治療的“分子手術刀”

傳統核苷類藥物因代謝快、毒性大等缺陷應用受限，氟化技術正突破這些桎梏：

1.抗病毒領域：索磷布韋（Sofosbuvir）通過2'-氟/甲氧基取代阻斷HCV RNA聚合酶，實現全球首個丙肝治愈藥物；抗HIV藥物CL-197利用雙氟取代使藥物三磷酸鹽在靶細胞內半衰期>72小時，每周口服一次即可維持治療濃度。 此外，阿茲夫定（Azvudine）的4'-氟甲基修飾增強對SARS-CoV-2 RdRp抑制活性，中國Ⅲ期臨床顯示可將病毒載量降低4.5 log?，成為全球首個獲批新冠口服氟代核苷藥物。

2.抗癌領域：克拉屈濱（Cladribine）的2-氯-2'-氟結構選擇性殺傷淋巴細胞，治療毛細胞白血病完全緩解率達85%；吉西他濱（Gemcitabine）糖環雙氟取代抵抗脫氨酶降解，實體瘤治療響應率提升2-3倍。

-04-

已上市的“氟”星藥物一覽

截至 2023 年，全球矚目的氟代核酸藥物包括：

此外，目前正處于臨床階段的氟代核苷類藥物超過50余種。

-05-

未來戰場：千億市場的黃金賽道

全球含氟藥物市場正以 6.5% 年復合增速擴張， 2025 年達 500 億美元，其中核酸藥物占比超 30% ，核酸藥物將成核心增長極：

抗病毒新邊疆：多項針對埃博拉、禽流感等新興病毒的氟代核苷研發管線正在開發中，如4'-氟修飾的瑞德西韋衍生物體外抗病毒活性提升10倍。

腫瘤免疫療法：氟化mRNA疫苗通過提高脂質納米顆粒穩定性，顯著提高體內表達效率。

神經系統突破：血腦屏障穿透型氟代siRNA藥物有望突破阿爾茨海默癥治療瓶頸。

此外，中國創新力量也正在崛起，目前國內進入臨床的 2'- 氟代核苷藥物已達 7 款，包括全球首個長效 HIV 預防藥物 CL-197 。

-06-

結語

從第一個氟代核苷 F-ara-C 的誕生，到如今改寫治療指南的重磅藥物，氟原子持續釋放著巨大潛能。隨著不對稱氟化、定點氟標記等技術的突破，含氟核酸藥物必將開啟精準醫療新紀元。對于臨床工作者，把握這類藥物的作用機制與代謝特征，將是優化治療方案的關鍵；而生物醫藥從業者，在這片藍海中的創新突破，或將引領下一場醫學革命。

致敬每一個與氟共舞的科研勇士，愿每份堅持終成生命之光。

參考文獻：

2′-Fluorinated nucleoside chemistry for new drug discovery: achievements and prospects. Natl Sci Rev2024 Oct 1;11(10):nwae331

公眾號內回復“ADC”或掃描下方圖片中的二維碼免費下載《抗體偶聯藥物：從基礎到臨床》的PDF格式電子書！

公眾號已建立“小藥說藥專業交流群”微信行業交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業群請主動告知姓名、工作單位和職務。