近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院麻醉手術(shù)部嚴(yán)敏教授團(tuán)隊和華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院麻醉科陳向東教授團(tuán)隊共同在國際外科學(xué)權(quán)威期刊《Nature Communications》（影響因子14.7）發(fā)表了題為"HSK21542 in patients with postoperative pain: two phase 3, multicentre, double-blind, randomized, controlled trials"的研究論文。該研究以兩項3期多中心臨床試驗證實了新型外周κ阿片受體激動劑HSK21542在腹腔鏡外科手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛療效，為術(shù)后疼痛管理帶來了全新突破。該論文第一作者是浙大二院麻醉手術(shù)部鐘寅波醫(yī)師，共同第一作者是華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院麻醉科徐尤年教授，主要通訊作者為嚴(yán)敏教授，共同通訊作者為陳向東教授。

研究背景

超過80%的手術(shù)患者經(jīng)歷急性術(shù)后疼痛感，其中約75%的患者術(shù)后疼痛程度達(dá)到中重度甚至更高。盡管使用腹腔鏡等微創(chuàng)手術(shù)就減少手術(shù)創(chuàng)傷，仍有50-90%的患者經(jīng)歷術(shù)后中重度疼痛。阿片類藥物是廣泛使用且有效的鎮(zhèn)痛藥物，其中μ阿片受體激動劑是臨床最常用鎮(zhèn)痛藥物，但有呼吸抑制、惡心、鎮(zhèn)靜、藥物成癮等副作用。

HSK21542是我國自主研發(fā)的一款高選擇性外周κ阿片受體激動劑，激活外周感受器和背根神經(jīng)節(jié)中的κ阿片受體，通過G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號通路協(xié)同調(diào)控鉀離子通道和鈣離子通道的活動，抑制神經(jīng)元的興奮性，阻斷疼痛信號向脊髓傳導(dǎo)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果；同時其不易透過血腦屏障，不產(chǎn)生呼吸抑制、幻覺和成癮等中樞性不良反應(yīng)。研究評估HSK21542在成人擇期腹部手術(shù)患者中的術(shù)后鎮(zhèn)痛療效及安全性。

研究方法

本研究為兩項3期多中心、雙盲、隨機對照試驗（HSK21542-301，HSK21542-303）。26家國內(nèi)臨床中心參與HSK21542-301，21家國內(nèi)臨床中心參與HSK21542-303。

納入標(biāo)準(zhǔn)：

1）HSK21542-301納入接受擇期全身麻醉下腹腔鏡手術(shù)，手術(shù)時長1-5h，ASA I-II級，年齡18-70歲，BMI18-40kg/m2，3個月內(nèi)沒有接受影響術(shù)后疼痛評估的大型手術(shù)并簽署知情同意。

2）HSK21542-303納入標(biāo)準(zhǔn)滿足HSK21542-301要求外，還要符合手術(shù)結(jié)束后4h內(nèi)任意時刻靜息狀態(tài)下NRS≥4分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：兩項研究均排除既往有心血管、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病，有阿片類藥物過敏史，對研究中使用的麻醉藥物、肌松劑、止吐藥過敏，既往使用阿片類藥物和非阿片類鎮(zhèn)痛藥物且最后一次給藥和隨機化之間的間隔短于藥物的五個半衰期，3個月內(nèi)連續(xù)使用超過10天的阿片類藥物，隨機化前4天內(nèi)使用影響鎮(zhèn)痛效果的半衰期未知對的藥物，既往使用利尿劑或含利尿劑的復(fù)合藥物且最后一次給藥和隨機化之間的間隔短于藥物的五個半衰期，3個月內(nèi)經(jīng)歷了影響疼痛評估的大手術(shù)。

隨機化與盲法：采用交互式網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)系統(tǒng)（IWRS）隨機分配。在HSK21542-301中，患者被1:1隨機分配接受HSK21542 1.0μg/kg或安慰劑。在HSK21542-303中，患者以1:1:1的比例隨機接受HSK21542 1.0μg/kg、曲馬多50mg/劑或安慰劑。兩項試驗中，患者、研究調(diào)查人員和研究機構(gòu)人員設(shè)盲。HSK21542和安慰劑包裝在外觀上相同，保持盲法。

方案實施：

1）HSK21542-301：丙泊酚1.0-2.0mg/kg、舒芬太尼0.4μg/kg和順阿曲庫銨0.1-0.2mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。瑞芬太尼0.1-0.5μg/kg/min用于麻醉維持，術(shù)中按需給予丙泊酚、瑞芬太尼和順阿曲庫銨。切口縫合前15-30min給予舒芬太尼0.1μg/kg。縫合完成前5~10min停用丙泊酚，縫合結(jié)束2min內(nèi)停用瑞芬太尼。每5±1min為間隔時間進(jìn)行MOAA/S評分。 當(dāng)患者連續(xù)三次MOAA/S評分5分后，在15min內(nèi)進(jìn)行首次NRS評分。首次NRS評分后5min內(nèi)給予研究藥物，并將術(shù)后首次給藥結(jié)束時間記為T0。在首次給藥后8h和16h±15min，給予一次研究藥物，并在2min±5s內(nèi)完成。

2）HSK21542-303：丙泊酚1.0-2.0mg/kg、舒芬太尼0.2-0.3μg/kg、順阿曲庫銨0.1-0.2mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。瑞芬太尼0.1-0.5μg/kg/min用于麻醉維持，術(shù)中根據(jù)需要使用丙泊酚或丙泊酚聯(lián)合七氟烷、順阿曲庫銨。切口縫合前15-30min給予舒芬太尼0.03-0.08μg/kg。縫合結(jié)束前20-30min和5-10min分別停用七氟烷和丙泊酚，縫合結(jié)束2min內(nèi)停用瑞芬太尼。每5±1min為間隔時間進(jìn)行MOAA/S評分。當(dāng)MOAA/S評分為5分時，5min內(nèi)進(jìn)行靜息狀態(tài)下NRS評分。手術(shù)結(jié)束后4h內(nèi)進(jìn)行隨機化，并在10min內(nèi)給予研究藥物，并記錄時間為T0。在首次給藥結(jié)束后的第8 h和16 h±15min再次給予研究藥物。

研究結(jié)局：

1）主要結(jié)局：各組術(shù)后首次給藥后0-24h靜息疼痛的時間加權(quán)的SPID。

2）次要研究結(jié)局： HSK21542-301組包括SPID0-12h、補救鎮(zhèn)痛藥物的使用情況、PID、 NRS≤3的比例、鎮(zhèn)痛持續(xù)時間、術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度評分。HSK21542-303組包括曲馬多和安慰劑組SPID0-24h、補救鎮(zhèn)痛藥物的使用情況、SPID0-12h、PID、首次給藥后各評分時間點的NRS評分；NRS≤3的比例、首次給藥后鎮(zhèn)痛持續(xù)時間、術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度評分。

3）安全性結(jié)局：整個治療和8天隨訪期間的不良事件（TEAE）發(fā)生率和嚴(yán)重程度、生命體征、12-ECG、體格檢查和實驗室檢查、首次術(shù)后鎮(zhèn)痛后24小時內(nèi)使用止吐藥物量。

研究結(jié)果

HSK21542-301共篩查了323名患者，276名患者以1:1的比例隨機分配到HSK21542組或安慰劑組。9名患者終止研究，最終267名患者（HSK21542組134名，安慰劑組133名）完成試驗。全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）和安全集（SS）分別包括271、257和271名患者。HSK21542-303篩查了449名患者，387名患者以1:1:1的比例隨機分配到HSK21542組、曲馬多組或安慰劑組。29名患者終止研究， 最終358名患者（HSK21542組123例，曲馬多組121例安慰劑組）完成試驗。FAS、PPS、SS分別包括387、354和387名患者。患者納入排除流程見圖1。患者基線特征見表1。

主要結(jié)局：1）HSK21542-301中， HSK21542組和安慰劑組SPID0-24h的LS均值±（SE）分別為-39.1（1.88）和-27.4（1.89）；兩組之間的LS均值差異為-11.7（95%置信區(qū)間[CI]，-17.0至-6.5，

P

<0.001），HSK21542優(yōu)于安慰劑。2）HSK21542-303中，HSK21542、曲馬多和安慰劑組SPID0-24h的LS均值（±SE）分別為-64.0（2.25）、-62.9（2.25）和-45.9（2.25）。HSK21542和安慰劑之間的LS均值差異為-18.1（95%CI，-24.4至-11.9；

P

<0.001），表明HSK21542優(yōu)于安慰劑。曲馬多組和安慰劑組的SPID0-24h也存在顯著差異，LS均值差異為-17.0（95%CI，-23.2至-10.7；

P

<0.001）。HSK21542和曲馬多的LS均值差異為-1.1（95%CI，-7.4至5.1；

P

<0.001），表明HSK21542不劣于曲馬多。見圖2。

次要結(jié)局：1）HSK21542-301中，HSK21542組和安慰劑組的SPID0-12h LS均值（±SE）分別為-17.3（0.92）和-12.0（0.92）；兩組間LS均值差顯著（P < 0.001）。首次給藥后12h內(nèi)（29.4% vs 45.2%；P = 0.002）和24h內(nèi)（33.1% vs 46.7%；

P

=0.009），HSK21542組需要補救鎮(zhèn)痛藥的患者比例低于安慰劑組。HSK21542組0-12h內(nèi)（1.7 [3.45] mg vs 2.5 [3.81] mg；

P

=0.009）和0-24h內(nèi)（2.3 [4.86] mg vs 2.9 [4.22] mg；

P

=0.022）補救鎮(zhèn)痛藥的累積劑量顯著低于安慰劑組。HSK21542組在12h內(nèi)（49.3% vs 36.3%；

P

=0.006）和24h內(nèi)（48.5% vs 35.6%；

P

=0.007）NRS≤3分的患者比例顯著更高。與安慰劑相比，HSK21542的平均鎮(zhèn)痛持續(xù)時間更長（22.0 [3.45]h vs 20.3 [4.95]h；

P

<0.001）。此外，患者（9.0 [1.68] vs 8.4 [1.86]；

P

=0.001）和醫(yī)生（8.9 [1.49] vs 7.8 [2.07]；

P

< 0.001）的平均滿意度評分顯著更高。2）HSK21542-303中，HSK21542組、曲馬多組和安慰劑組的SPID0-12 h LS均值（±SE）分別為-28.9（1.11）、-28.7（1.11）和-19.7（1.11）。首次給藥后0-12h內(nèi)（39.5% vs 34.1% vs 69.0%）和0-24h內(nèi)（40.3% vs 35.7% vs 71.3%），HSK21542組和曲馬多組接受補救鎮(zhèn)痛藥的患者比例低于安慰劑組。HSK21542組和曲馬多組0-12h內(nèi)（28.7 [40.88] mg vs 26.7 [44.21] mg vs 57.4 [53.80] mg）和0-24h內(nèi)（29.8 [42.63] mg vs 29.3 [46.78] mg vs 61.6 [56.08] mg）的補救鎮(zhèn)痛藥累積劑量均值低于安慰劑組。與安慰劑相比，HSK21542組和曲馬多組在12h內(nèi)（47.3% vs 51.2% vs 19.4%；均

P

<0.001）和24h內(nèi)（45.0% vs 48.1% vs 17.1%；均

P

<0.001）NRS ≤3分的患者比例顯著更高。HSK21542組和曲馬多組的平均鎮(zhèn)痛持續(xù)時間顯著長于安慰劑組（21.0 [5.87]h vs 21.3 [5.46]h vs 18.2 [7.24]h；

P

<0.001）。與安慰劑組相比，HSK21542組（而非曲馬多組）患者的平均滿意度評分顯著更高（8.7 [1.67] vs 8.5 [1.58] vs 8.2 [1.91]；HSK21542 vs安慰劑，

P

=0.019；曲馬多vs安慰劑，

P

=0.379）。然而，醫(yī)生評估的滿意度評分在HSK21542組和曲馬多組均高于安慰劑組（8.6 [1.51] vs 8.4 [1.42] vs 7.6 [1.99]；HSK21542 vs安慰劑，

P

<0.001；曲馬多vs安慰劑，

P

=0.002）。見表2。

安全性結(jié)果：1）HSK21542-301中HSK21542組的TEAE發(fā)生率和類型與安慰劑組相似。HSK21542組的惡心（17.6% vs 27.4%）和嘔吐（15.4% vs 32.6%）發(fā)生率低于安慰劑組。2）HSK21542-303 HSK21542組的總體TEAE發(fā)生率與安慰劑組相似，但低于曲馬多組。HSK21542組的惡心（10.1% vs 41.9% vs 20.2%）和嘔吐（8.5% vs 38.0% vs 16.3%）發(fā)生率顯著低于曲馬多或安慰劑組。見表3。

圖1 HSK21542-301和HSK21542-303患者納入排除流程圖

表1 HSK21542-301和HSK21542-303患者的基線特征

圖2 HSK21542-301和HSK21542-303的SPID0-24h比較

表2 HSK21542-301和HSK21542-303的次要結(jié)局

表3 HSK21542-301和HSK21542-303的安全性研究

研究結(jié)論

兩項研究表明全身麻醉下?lián)衿诟共渴中g(shù)（包括腹腔鏡手術(shù)）的患者接受HSK21542后術(shù)后疼痛強度降低。與安慰劑相比，HSK21542的鎮(zhèn)痛作用更長，累積救援鎮(zhèn)痛藥的使用更少，患者和醫(yī)生的滿意度評分更高，胃腸道不良事件與曲馬多和安慰劑相比更少。根據(jù)這兩項研究，在腹部手術(shù)術(shù)后0、8和16h給予1.0μg/kg HSK21542進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60013-y

學(xué)科介紹

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院在全國率先創(chuàng)立麻醉學(xué)科領(lǐng)導(dǎo)下的高效集約式管理的創(chuàng)新平臺——麻醉手術(shù)部，下設(shè)麻醉科、疼痛科、手術(shù)中心、介入中心、日間手術(shù)中心、無痛診療/內(nèi)鏡中心、疼痛綜合管理中心等，是省內(nèi)規(guī)模最大的平臺學(xué)科。學(xué)科愿景為專注于最先進(jìn)的圍手術(shù)期管理、創(chuàng)新研究和出色的麻醉學(xué)教育。系國家臨床重點專科建設(shè)單位，全國首個省級麻醉質(zhì)控中心，浙江省疼痛感知與神經(jīng)調(diào)控重點實驗室，浙江省“小而強”梅杰氏綜合征臨床創(chuàng)新團(tuán)隊，浙江省疼痛醫(yī)學(xué)創(chuàng)新學(xué)科牽頭單位，浙江省中西醫(yī)疼痛醫(yī)學(xué)重點學(xué)科。學(xué)科擁有3500平米科研場地，已建成分子、細(xì)胞、生化分析平臺，小動物疼痛和情緒行為分析平臺及電生理實驗平臺，可依托醫(yī)院公共實驗平臺，為科研教學(xué)提供大力支持。

學(xué)科帶頭人介紹

嚴(yán)敏教授

二級教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，博士后導(dǎo)師；國家衛(wèi)生健康突出貢獻(xiàn)中青年專家，浙江省特級專家，浙江大學(xué)求是特聘醫(yī)師，美國UCLA兼職教授；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院麻醉手術(shù)部主任，浙江省疼痛感知與神經(jīng)調(diào)控重點實驗室主任，浙江省"小而強"梅杰氏綜合征臨床創(chuàng)新團(tuán)隊負(fù)責(zé)人，浙江大學(xué)麻醉學(xué)研究生教育委員會主任。兼任中國醫(yī)師協(xié)會麻醉醫(yī)師分會常委、疼痛醫(yī)師分會常委，中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會委員，中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會老年麻醉學(xué)組副組長。入選浙江省衛(wèi)生創(chuàng)新高層次人才，榮獲第五屆"中國女醫(yī)師協(xié)會五洲女子科技獎"臨床醫(yī)學(xué)科研創(chuàng)新獎。主持省部級及以上科研項目近20項，包括國家自然科學(xué)基金6項（含重點項目1項）、浙江省科技廳"尖兵領(lǐng)雁+X"研發(fā)攻關(guān)計劃1項、重大項目2項。在國際知名期刊《JAMA Surgery》、《Neuron》《Nature Communications》、《Journal of Experimental Medicine》、《Anesthesiology》、《British Journal of Anaesthesia》、《Anesthesia & Analgesia》等發(fā)表學(xué)術(shù)論文百余篇，獲授權(quán)發(fā)明專利8項，牽頭或參與20多部指南和專家共識的制定，主編或參編人民衛(wèi)生出版社教材及著作10部

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