傷寒沙門菌（ Salmonella enterica serovar Typhi ， 簡稱 S . Typhi ）是一種革蘭氏陰性、兼性厭氧 的腸桿菌科沙門氏菌屬細菌， 可 引發傷寒（ t yphoid fever ）這一嚴重的系統性疾病【1】。 目前，傷寒在全球 經濟 欠發達、醫療 資源 有限的 地區 仍廣泛流行，每年造成約 1 000 萬人感染和 1 1 萬人死亡【2】。 由于 S . Typhi 僅感染人類，無法在小鼠等常用實驗動物模型中建立典型的系統性感染，其高度宿主特異性的分子基礎迄今尚未明確【3】 。闡明小鼠對 S . Typhi 感染的天然抗性機制，并識別其中關鍵宿主限制因子，將有助于深化對其宿主特異性的理解，為構建經濟且有效的 S . Typhi 小鼠感染模型提供理論支撐。

與 S . Typhi 不同， 鼠傷寒沙門氏菌（ Salmonella enterica serovar Typhi murium ，簡稱 S . Typhimurium ）具有廣泛的宿主嗜性，能夠在小鼠中引發系統性感染，形成經典的“鼠傷寒模型”。然而，由于 S . Typhi 與 S . Typhimurium 在毒力因子、致病機制及宿主適應性等方面存在顯著差異，系統研究 S . Typhi 與宿主的相互作用仍具有重要科學意義。

近日 ， 蘭州大學第二醫院（第二臨床醫學院）孫輝教授、楊靖副研究員在 Journal of Advanced Research 在線發表了 題為Multi-Omics Analysis of Glycolytic Reprogramming and ROS Dynamics in Host-Specific Responses toSalmonellaTyphi Infection in Mice的 研究論文。該研究通過聯合多組學技術（轉錄組、蛋白質組和代謝組），系統解析了小鼠脾臟在應對 S . Typhi 感染 過程中的代謝變化與免疫應答特征。通過與 S . Typhimurium 感染組的對比分析，研究發現 S . Typhi 特異性誘導的宿主糖酵解代謝重編程及活性氧（ reactive oxygen species, ROS ）爆發，是介導小鼠天然抗性的重要機制（圖1）。

為探究小鼠抵抗 S . Typhi 感染的機制，研究人員首先評估了感染后小鼠的體重變化、生存率、脾臟細菌負荷、組織病理學改變及血清炎癥因子水平，結果確認 S . Typhi 在小鼠中的致病力顯著低于 S . Typhimurium ，與既往文獻報道一致。基于此，研究人員提出假說：小鼠對 S . Typhi 的天然抗性可能源于其激活了特異性的宿主免疫防御通路。為驗證該假說，研究人員聯合運用轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學手段，系統解析了 S . Typh i 感染早期（感染后 4 8 小時）對小鼠脾臟中基因表達譜及代謝網絡的調控效應。結果顯示，相較于 S . Typhimurium ， S . Typh i 更顯著地調控了宿主糖酵解通路關鍵基因（如 PKLR ）的表達，誘導糖酵解代謝重編程，具體表現為糖酵解活性增強、乳酸生成增加以及三羧酸循環受抑。同時，該過程伴隨 ROS 水平顯著升高，提示糖酵解重編程可能協同驅動 ROS 積累，進而介導抗菌免疫效應。進一步研究發現，使用 ROS 清除劑 N- 乙酰半胱氨酸（ N-acetylcysteine, NAC ）處理小鼠后，其脾臟中 S . Typhi 的負荷顯著升高，驗證了 ROS 在限制 S . Typhi 感染中的關鍵作用。綜上，研究提出 S . Typhi 誘導的“糖酵解重編程 -ROS ”信號軸是構成小鼠限制其感染的關鍵機制之一。

圖1 宿主糖酵解代謝重編程及活性氧爆發介導小鼠對傷寒沙門氏菌的天然抗性

該研究從宿主免疫防御的視角出發，首次采用多組學技術系統對比分析了小鼠在抵抗 S . Typhi 與 S . Typhimurium 感染過程中的“代謝 - 免疫”響應特征，鑒定出特異性限制 S . Typhi 的宿主關鍵信號軸。這一發現不僅深化了對 S . Typhi 宿主特異性分子基礎的理解，也為構建基于宿主遺傳改造的新型傷寒小鼠模型提供了新的線索和依據，未來有望推動傷寒防治新策略的開發。

本文的第一作者是蘭州大學第二醫院（第二臨床醫學院）的博士研究生白妍睿；通訊作者是蘭州大學第二醫院（第二臨床醫學院）的孫輝教授和楊靖副研究員。

https://doi.org/10.1016/j.jare.2025.05.027

制版人：十一

參考文獻

[1] Dougan G, Baker S. Salmonella enterica serovar Typhi and the pathogenesis of typhoid fever.Annual review of microbiology2014;68:317-36. doi: https://doi.org/10.1146/annurev-micro-091313-103739 .

[2] Meiring JE, Khanam F, Basnyat B, Charles RC, Crump JA, Debellut F, et al. Typhoid fever.Nature reviews. Disease primers2023;9(1):71. doi: https://doi.org/10.1038/s41572-023-00480-z .

[3] Vidal S, Tremblay ML, Govoni G, Gauthier S, Sebastiani G, Malo D, et al. The Ity/Lsh/Bcg locus: natural resistance to infection with intracellular parasites is abrogated by disruption of the Nramp1 gene.The Journal of experimental medicine1995;182(3):655-66. doi: https://doi.org/10.1084/jem.182.3.655 .

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會議資訊

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。