作為細胞更新最為頻繁的 系統，血液系統的更新依賴于造血干細胞 (HSC) 介導的持續造血過程【1】 。為了維持終身造血， HSC 一方面通過自我更新來維持其群體數量，另一方面通過促進凋亡等過程來清 除損傷的細胞個體，從而維持其群體完整性【2】。研究表明，相較于血液系統中其他細胞類型， HSC 對蛋白質穩態壓力更為敏感【3】，因而更易受損并導致分化的偏倚【2】。這種功能上的改變不僅可以驅動血液相關疾病的發生發展，還可通過重塑免疫生態影響整個機體的衰老進程【4】。因此，有必要進一步解析蛋白質穩態壓力條件下 HSC 群體完整性的維持機制。

2025 年 5 月 2 8 日 ， 湖南大學劉祿研究 組聯合密西根大學李清研究 組，在

Blood

內質網壓力是 HSC 所面臨的最常見蛋白質穩態壓力之一，已有研究表明，低氧、炎癥等多種微環境因素均可導致內質網壓力的產生 【6】 。劉祿 博士 長期致力于 HSC 中內 蛋白質穩態 研究 ， 2019 年 于李清 研究 組從事博士后研究期間 ，發現內質網壓力響應機制 —— 未折疊蛋白響應（ UPR ）中 IRE1α-Xbp1 在 N-Ras G12D 驅動的前體白血病干細胞克隆擴增中的關鍵作用【7】 （ 見 BioArt 報道： ）。在后續的 研究 發現，內質網相關蛋白質降解途徑（ ERAD ）是維持 HSC 靜息狀態和自我更新能力的關鍵蛋白質穩態調控機制，并揭示了 ERAD 通 過降解 mTOR 信號通路中關鍵的調控因子 Rheb 來限制 mTOR 異常激活的機制 【8】 。有趣的是，盡管 ERAD 的抑制可使得 HSC 高度增殖和功能完全喪失，也有初步數據表 明其導致了內質網壓力的產生， PERK 信號通路得以激活【9】 ，但 ERAD 的抑制并不導致細胞的凋亡。因此 ， PERK 作為 UPR 分支中驅動內質網壓力條件下 HSC 凋亡的關鍵因子，其在體內的功能尚不明確。

該項研究中，研究者首先通過構建多種造血系統特異性的 PERK 敲除小鼠 ， 發現 UPR 關鍵感應器 PERK 的喪失對穩定狀態下的造血生成和 HSC 功能均無顯著影響，但在 ERAD 核心復合物 Sel1L 敲除或 Hrd1 敲除介導的 ERAD 活性抑制條件下， UPR 各支路均被顯著激活。通過逐一敲除 UPR 各支路的感受器，研究者發現只有 PERK 的敲除能顯著阻斷 ERAD 抑制所導致的 HSC 群體耗竭。 PERK 可通過激酶依賴性與非依賴性的機制調控內質網壓力條件下的細胞功能，為進一步明確 PERK 的功能以及探討 PERK 發揮功能的機制，研究者通過構建誘導型 PERK 激酶失活小鼠模型，發現 PERK 激酶失活與 PERK 敲除在穩定狀態以及 ERAD 活性抑制條件下對 HSC 功能的影響完全一致。 作者 進一步的分析發現，在 ERAD 活性抑制條件下， PERK 與前期研究中發現的 ERAD 介導 Rheb 降解的機制協同，促進 mTOR 信號通路的激活，從而影響 HSC 的命運決定。

綜上所述，該研究解析了PERK在內質網壓力條件下調控HSC功能的非典型作用機制，提示HSC中內質網壓力響應的特殊性和依賴于壓力來源的階段響應特征。該研究為后續在前體白血病克隆擴增、白血病發生發展等其他病理條件下進一步解析 HSC 群體完整性的維持和破壞機制提供了新的見解。

湖南大學博士研究生 鄭蔓茜 、 彭沁露 ，密西根大學 Erin Kro p p 為該研究的共同第一作者，湖南大學 劉祿 ，密西根大學 李清 是該研究的共同通訊作者。該研究工作得到了湖南大學梅楊、上海理工大學王翔等研究組的大力幫助。

https://doi.org/10.1182/blood.2024027846

制版人： 十一

參考文獻

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