化學耐藥性是結腸直腸癌(CRC)治療失敗的主要原因。

2025年5月29日，香港中文大學于君團隊在Cell Host & Microbe（IF=20.6）在線發表題為“Bacteroides fragilispromotes chemoresistance in colorectal cancer, and its elimination by phage VA7 restores chemosensitivity”的研究論文，該研究發現脆弱類桿菌（Bacteroides fragilis）促進結直腸癌的耐藥性，噬菌體VA7消除脆弱類桿菌可恢復化療敏感性。

該研究在兩個獨立的隊列中發現脆弱類桿菌在對化療耐藥的結直腸癌患者中富集，并且其豐度與低存活率相關。一貫地，對CRC異種移植物和ApcMin/+-和AOM/DSS-誘導的CRC小鼠施用脆弱芽孢桿菌均顯著削弱了5-FU和OXA的抗腫瘤功效。從機理上講，脆弱芽孢桿菌定居結腸腫瘤，并通過其表面蛋白SusD/RagB結合CRC細胞中的Notch1受體介導其作用，導致Notch1信號通路的激活和上皮-間質轉化(EMT)/干細胞的誘導，以抑制化療誘導的凋亡。SusD/RagB的缺失或Notch1信號的阻斷消除了脆弱芽孢桿菌介導的化療耐藥性。最后，在臨床前CRC小鼠模型中，靶向脆弱芽孢桿菌的噬菌體VA7選擇性抑制脆弱芽孢桿菌并恢復化學敏感性。該發現為精確的腸道微生物群操作在結直腸癌臨床管理中的潛力提供了見解。

結腸直腸癌(CRC)是世界上第三大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第二大原因。化療仍然是轉移性CRC治療的主要手段，但耐藥性限制了其有效性。通過使用藥物組合可以部分克服化療耐藥性。然而，對化療的內在或獲得性耐藥性仍然存在。因此，有必要闡明化療耐藥的機制，并設計安全有效的方法來提高結直腸癌患者的治療效果。

新的證據表明，腸道微生物群在腫瘤發展和抗癌療法的療效中發揮著重要作用。抗癌藥物(如5-氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他濱)的微生物代謝與藥物生物利用度降低和療效受損有關。腸道致病性具核梭桿菌通過調節自噬來促進CRC的化療耐藥性，而腸道共生體產生的有益代謝物(如丁酸鹽)可以通過增強CD8+T細胞功能來增強化療療效。然而，關于腸道微生物作為化療調節劑的作用，仍有許多未知，這可能對CRC的臨床管理具有重要意義。因此，當務之急是確定化療反應的腸道微生物候選物，破譯促進化療耐藥性的致病細菌物種，并靶向關鍵細菌以恢復化療敏感性。

機理模式圖（圖源自Cell Host & Microbe）

在這項研究中，研究人員在兩個獨立的結直腸癌患者隊列中檢測了腸道微生物與化療反應之間的關系，并鑒定出脆弱類桿菌(B. fragilis)在化療無反應者中比在有反應者中富集，并且脆弱類桿菌的高豐度與結直腸癌患者的不良預后相關，推斷脆弱類桿菌可能是促進化療耐藥的關鍵因素。該研究證實了脆弱芽孢桿菌在體外和小鼠結直腸癌模型中促進結直腸癌的化療耐藥性，這是一種效應，由脆弱芽孢桿菌表面蛋白和CRC細胞上表達的Notch1受體之間的相互作用介導，導致Notch1的激活和與化療耐藥相關的下游信號傳導。最后，還鑒定了一種脆弱芽孢桿菌特異性噬菌體VA7，它可以安全有效地清除脆弱芽孢桿菌，從而恢復體外和體內的化學敏感性。總之，該研究通過誘導化學抗性為脆弱芽孢桿菌inCRC的功能和臨床意義提供了證據。

參考信息：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00183-0