近日，蘭州大學(xué)、澳門大學(xué)研究人員聯(lián)合加拿大多倫多大學(xué)研究人員在Nature子刊《 Nature Communications》發(fā)表了題為“An abundant ginger compound furanodienone alleviates gut inflammation via the xenobiotic nuclear receptor PXR in mice”的研究性論文。

克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎困擾著全球數(shù)百萬患者，目前中國和美國的病例數(shù)最多。由于工業(yè)化進(jìn)程和飲食結(jié)構(gòu)的變化，這些病例數(shù)仍在上升，并且預(yù)計(jì)在欠發(fā)達(dá)國家，隨著其經(jīng)濟(jì)的發(fā)展以及更多西方化生活方式的被采用，病例數(shù)的增長速度會(huì)快得多。特別值得注意的是，在亞洲、拉丁美洲和非洲的人口密集地區(qū)，炎癥性腸病（IBD）患者的數(shù)量預(yù)計(jì)將呈指數(shù)級(jí)增長。

截至 2021 年，治療克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的直接費(fèi)用分別約為每位患者每年 12000 美元和 9000 美元。此外，炎癥性腸病（IBD）患者常常會(huì)出現(xiàn)腸外并發(fā)癥，這嚴(yán)重影響了他們的生活質(zhì)量，同時(shí)還帶來了難以估量的額外費(fèi)用。因此，預(yù)計(jì)在未來 30 年里，炎癥性腸病在全球范圍內(nèi)將造成相當(dāng)大且不斷增加的負(fù)擔(dān)。

眾多研究已證實(shí)炎癥性腸病（IBD）的發(fā)病機(jī)制、環(huán)境因素與腸道微生物群之間存在關(guān)聯(lián)。炎癥性腸病的發(fā)病和流行與異常且持續(xù)的 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)。毫不奇怪，炎癥性腸病的風(fēng)險(xiǎn)基因主要與多種免疫功能相關(guān)。其中包括先天免疫過程，如腸道物理屏障的維持和自噬。因此，目前大多數(shù)可用的炎癥性腸病治療干預(yù)措施主要旨在通過靶向特定的炎癥分子來抑制炎癥。然而，當(dāng)前療法的療效僅對(duì)部分患者有效。此外，慢性免疫抑制治療會(huì)引發(fā)感染和腫瘤相關(guān)的并發(fā)癥。鑒于炎癥性腸病還與上皮損傷和微生物群失調(diào)有關(guān)，這會(huì)導(dǎo)致腸道黏膜屏障功能失調(diào)，所以在不單純依賴免疫抑制的情況下促進(jìn)黏膜愈合，是開發(fā)新型且更安全的炎癥性腸病治療方法的關(guān)鍵策略。

盡管在炎癥性腸病（IBD）的發(fā)病機(jī)制以及藥物治療的有效性和副作用方面已有豐富的知識(shí)，但專注于輔助和綜合醫(yī)學(xué)對(duì)治療或治愈炎癥性腸病的作用的研究卻很有限。姜（姜科）類植物是世界上食用量最大的膳食調(diào)味品之一。其藥用歷史已超過 5000 年，可用于治療流感、惡心、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛和高血壓等疾病。臨床試驗(yàn)和體內(nèi)研究也對(duì)補(bǔ)充生姜、生姜提取物以及生姜衍生的納米顆粒在治療潰瘍性結(jié)腸炎患者方面的治療效果進(jìn)行了研究，這些物質(zhì)可緩解腹瀉及相關(guān)疼痛，并減輕由硫酸葡聚糖鈉（DSS）等物質(zhì)誘發(fā)的潰瘍性結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。藥物研究也聚焦于生姜的特定成分，結(jié)果表明姜辣素對(duì)結(jié)腸癌具有抑制作用。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但目前的證據(jù)表明，與生姜的潛在作用相比，單純食用生姜提取物的效果相對(duì)較弱。我們對(duì)其成分和作用機(jī)制缺乏全面的了解，這限制了它的潛在用途。

核受體（NRs）是多種飲食成分和營養(yǎng)物質(zhì)的通用傳感器。因此，核受體在維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用也就不足為奇了，它通過對(duì)適當(dāng)?shù)男盘?hào)作出反應(yīng)，并調(diào)節(jié)腸道屏障的完整性、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及局部炎癥反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。對(duì)炎癥性腸病（IBD）患者活檢樣本的分析，以及動(dòng)物研究的結(jié)果，都表明核受體生物學(xué)與炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制之間存在密切關(guān)聯(lián)。具體而言，法尼醇 X 受體（FXR）、孕烷 X 受體（PXR）、過氧化物酶體增殖物激活受體 α 和 γ（PPARα 和 γ）、肝受體同源物 1（LRH-1）以及 V-erbA 相關(guān)蛋白 2（EAR-2）等核受體均已被證實(shí)可調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞的完整性，并調(diào)控腸道免疫細(xì)胞的數(shù)量和活性。

在此，通過核受體的親和純化 - 非靶向質(zhì)譜分析（APUMS）技術(shù)，并結(jié)合質(zhì)譜引導(dǎo)的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)方法，我們證實(shí)生姜中的化合物 5E, 9E - 呋喃二烯酮（FDN）是一種高選擇性的孕烷 X 受體（PXR）激動(dòng)劑。晶體學(xué)分析表明，F(xiàn)DN 占據(jù)了 PXR 的配體結(jié)合口袋（LBP），但使先前確定的一些較大配體所占據(jù)的亞口袋位點(diǎn)（由 H3、H11 和 H12 螺旋限定）處于空置狀態(tài)。進(jìn)一步分析顯示，F(xiàn)DN 與結(jié)合在相鄰口袋的類固醇能夠協(xié)同結(jié)合 PXR，從而增強(qiáng)其功效和活性。即便如此，單獨(dú)使用 FDN 進(jìn)行口服治療能夠顯著減輕小鼠的全身炎癥和結(jié)腸炎，且對(duì)其他組織無有害影響，這表明 FDN 在炎癥性腸病（IBD）的治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

Fig. 1: Identification of ginger secondary metabolites as human nuclear receptor ligands.

Fig. 2: Effects of FDN on human NR transcriptional activity and PXR structure.

Fig. 3: FDN alleviates DSS-induced colitis.

Fig. 4: Mechanisms of FDN-mediated colon protection.

Fig. 5: FDN beneficial activities are PXR-dependent.

Fig. 6: FDN effects are intestine-specific.

Fig. 7: Synergistic actions of FDN and steroids.
https://doi.org/10.1038/s41467-025-56624-0

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