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神經精神性系統性紅斑狼瘡發病機制有兩種，治療方案也不同哦！

撰文|劉一條

系統性紅斑狼瘡（SLE）的神經系統異常常見、多樣且往往難以診斷，通常與患者日常生活水平及健康結果呈現顯著負面相關。SLE臨床表現復雜多樣，部分患者可累及神經系統，導致精神及認知障礙，稱為神經精神性系統性紅斑狼瘡（NPSLE）。NPSLE是SLE中的重癥，常與較高的病死率有關。NPSLE患者的病死率，遠高于普通人群，是普通人群的9.5-11.1倍，也高于無神經精神系統受累的SLE患者。NPSLE的發病機制在很大程度上仍然未知，但一般非單一的致病機制引起的。

目前，缺乏對NPSLE診斷的有效和可靠的生物標志物，區分NPSLE與非SLE引起的神經系統功能障礙對臨床醫生來說仍然是一個主要挑戰，然而，正確的歸類對于確保及時啟動適當的治療至關重要。

Nature Reviews Rheumatology

圖1：文獻截圖

NPSLE的臨床表現與診斷挑戰

NPSLE的臨床表現包括頭痛、癲癇發作、情緒障礙、認知功能障礙等，目前尚不存在診斷的“金標準”，影像學檢查有助于排除其他病因。

美國風濕病學會（ACR）在1999年制定了19種NPSLE綜合征的病例定義。這些綜合征包括12種影響中樞神經系統（CNS）的事件和7種影響外周神經系統（PNS）的事件。根據假定的神經系統損傷的解剖分布，CNS事件可以進一步細分為局灶性和彌漫性綜合征。除了提供標準化定義外，ACR命名法還包括每種NPSLE綜合征的潛在替代病因可能（“排除”）和貢獻因素（“關聯”），以及對SLE患者神經精神事件的診斷評估和報告的建議。

表1：SLE中的神經精神綜合征

注：以上內容改編自1999年ACR關于神經精神狼瘡綜合征的命名法和病例定義。對于每個單獨的綜合征，ACR命名法提供了一個詳細的“排除”和“關聯”列表，這些應在將事件歸因于SLE之前考慮。

在ACR命名法的基礎上，已經研究出了幾種歸因規則，以區分主要歸因于SLE的NPSLE（即神經精神事件）與其他原因引起的神經精神事件，例如由于SLE的并發癥、藥物毒性引發的非SLE原因。

表2：NPSLE的歸因模型

使用上述歸因模型，研究估計SLE患者中三分之一的神經精神事件可歸因于SLE，剩余的神經精神事件則存在診斷不確定性。除了這些模型之外，基于臨床專家意見的歸因往往因缺乏可靠的NPSLE生物標志物而困難重重，必須依賴多學科臨床評估和更仔細的隨訪來排除其他非SLE原因。

圖2： SLE神經精神綜合征的分布

注：SLE患者可能會出現一系列神經精神綜合征，但并非所有事件都歸因于該疾病，而是有其他原因。本圖的兩個圖表顯示了所有神經精神事件的百分比分布（圖a）以及使用較不嚴格的SLICC歸因模型歸因于SLE的事件的百分比分布（圖b），這些數據來自SLICC起始隊列，定義基于1999年ACR對19種神經精神綜合征的命名法和病例定義，以及SLICC歸因規則。

NPSLE的診斷該如何進行？

NPSLE的診斷近年來取得了一些進展。目前，尚無單一的診斷測試能夠準確診斷NPSLE。由于NPSLE，特別是彌漫性CNS表現，常與全身活躍的SLE同時發生，因此應評估其他器官系統受累的臨床和實驗室證據。NPSLE的臨床診斷可以通過神經心理測試、腦脊液（CSF）分析、神經影像學、電生理測試和/或組織活檢等客觀證據來支持。

圖3：NPSLE診斷路徑

在NPSLE的診斷中，可能需要考慮的自身抗體包括抗磷脂抗體、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體、抗核糖體P抗體、抗水通道蛋白4（AQP4）抗體等，這些抗體與NPSLE的臨床表現及預后密切相關。此外，過度應激、感染、炎癥介質等可能導致血腦屏障損傷，從而使血清中的自身抗體滲透進入大腦，發揮神經毒性作用。

NPSLE該如何治療？

首先需要知道NPSLE的發生存在兩種病理途徑，缺血途徑和炎癥途徑。這兩種途徑可能在單個患者中同時存在并相互作用，共同產生NPSLE的臨床表現，NPSLE的治療策略取決于臨床表現的嚴重程度及其推測的發病機制。

針對缺血途徑的治療：

SLE中的許多局灶性神經精神事件，特別是缺血性中風和短暫性腦缺血發作，是由aPL介導的血栓形成引起的。建議在血清中具有高aPL滴度的SLE患者中，每天使用70-100毫克阿司匹林進行血栓栓塞事件的一級預防。

對于由aPL介導的血栓形成的局灶性神經精神事件的二級預防，通常需要終生全身抗凝，通常使用維生素K拮抗劑，如華法林。但目前關于華法林治療aPL介導的血栓性NPSLE的適當強度存在爭議。

除此之外，還應治療與傳統心血管風險因素和與全身性SLE疾病活動相關的系統性炎癥。

針對炎癥途徑的治療：

當NPSLE事件歸因于潛在的自身免疫性炎癥過程時，除了對癥治療外，可能還需要免疫抑制藥物。例如，嚴重或進行性彌漫性NPSLE表現，如急性混亂狀態、急性精神病、脫髓鞘疾病、無菌性腦膜炎和外周神經病變。

對于狼瘡性腎炎的治療方案，如大劑量激素沖擊治療，單獨或與免疫抑制劑如環磷酰胺、硫唑嘌呤或霉酚酸酯聯合使用，已用于NPSLE的治療。口服潑尼松和靜脈環磷酰胺是唯一在NPSLE的隨機對照試驗中評估的藥物，兩種藥物均顯示出積極的結果。

因為數據有限，生物制劑在NPSLE治療中的作用尚不清楚，未來，將合并神經精神表現的SLE患者納入臨床試驗，將有助于探索NPSLE的免疫抑制治療策略。

結語

根據發病機制來區分NPSLE的治療尤為重要。SLE患者的神經精神事件很常見且具有異質性，目前國內對NPSLE及其臨床管理的認識有限，可用的治療方法多為經驗性的，且大多數證據來自動物模型研究，未來需進一步加強對NPSLE發病機制的理解、優化診斷、預測和治療能力。針對腦結構屏障，特別是自身抗體、細胞因子和腦駐留細胞的創新策略值得探索和進一步研究。

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責任編輯丨夢琳

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