一門學科，兩種觀點

2012年，塞巴斯蒂安·承（Sebastian Seung）和J.安東尼·莫夫松（J. Anthony Movshon）在一場哥倫比亞大學的學術會議上圍繞連接組，也就是活體生物大腦中每個細胞間連接關系的圖譜的實用價值展開了激烈交鋒。

前者主張構建完整的神經連接圖譜可以破解大腦的計算機制，為感知與記憶等神經過程提供關鍵線索。后者并不同意，認為結構與功能并非簡單的對應關系，即便我們能掌握所有神經元的連接，仍無法據此解析大腦如何將電信號轉化為認知與行為。

?圖：Sebastian Seung，韓裔美國人，他的研究工作跨越了神經科學、物理學和生物信息學領域。他曾是腦與認知科學系的計算神經科學教授和麻省理工學院的物理學教授，現在是普林斯頓大學的教授。他也是霍華德休斯醫學研究所的研究員。他的非負矩陣分解算法已被廣泛應用于視覺學習、語義分析、光譜學和生物信息學中的問題。他目前正在使用數學模型、計算機算法和體外生物神經元的電路來研究神經網絡。圖源：brainpreservation

承教授目前在普林斯頓神經科學研究所任職，他參與的"FlyWire聯盟"于2023年為一只雌性果蠅完成了全腦連接組圖譜[1]。基于該圖譜及同類研究成果開發的一系列計算模型顯示，神經網絡結構確實隱含著重要的功能信息。盡管如此，這場爭論尚未畫上句號。

?果蠅大腦中約14萬個神經元的3D渲染圖，圖源：Philipp Schlegel， 參考文獻1

可想而知，承教授對些研究成果非常高興：“最讓人興奮的是，這些研究都只是一個開始。這些論文正在開創一個全新的領域，即基于連接組的腦模擬。”例如，2024年9月Nature期刊上詳述的一項模擬果蠅視葉研究[2]，就能準確預測活體果蠅中哪些神經元會對不同的視覺刺激產生反應。

“過去一兩年完成的所有工作，都感覺像是某種新事物的開端，”華盛頓大學神經科學副教授約翰·圖希爾（John Tuthill）說。盡管圖希爾并未參與前述的視葉研究，但他用了類似方法識別出一個可能會控制果蠅行走的神經回路。圖希爾補充道：“迄今多數模型僅預測了學界已經通過神經活動記錄理解了的簡單功能。但可以預見，這項技術將層層推進，最終帶來突破性的成果。”

承教授認為，像識別參與特定行為的神經元這樣的項目，使用連接組圖譜可將實驗范圍限定于符合大腦實際連接方式的方向，從而大幅壓縮實驗周期。“你現在不必花上數年數月的時間在死胡同里打轉，而以后這種模擬技術能做的事情還有更多。”

?功能決定結構：研究者通過模擬突觸連接，研究神經回路的功能。圖源：thetransmitter

關于連接組學

連接組學研究起步于1986年，當時研究者繪制了秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）302個神經元的完整圖譜。而后在千年之交，電子顯微鏡技術的突破性進展使得解析更復雜龐大神經系統的構想成為可能，比如果蠅、小鼠[3]，乃至最終人類的神經系統。科學家得以將腦組織切片成像，通過計算機三維重建，最終追蹤每根神經元的路徑。

然而，這項技術引發的熱忱，幾乎立即被人們對所需時間與資金的疑慮所抵消，除此之外，人們更擔憂其實際科研價值可能得不償失。2013年，神經科學家伊芙·馬德（Eve Marder）與科里·巴格曼（Cori Bargmann）在NatureMethods發表評論，闡述了一部分疑慮[4]。她們認為，若想建立真正具有解釋力的腦模型，僅掌握突觸如何連接恐怕遠遠不夠，除此以外，還需掌握一些額外信息，比如該連接是抑制性的還是興奮性的。不過，至于我們還需要哪些信息，仍不得而知。

不過我們可以確定的是，十余年后的今天，果蠅連接組數據仍缺失這些額外信息。一方面，一些突觸不利用神經遞質，而是通過細胞膜電信號建立連接。這些叫電突觸的神經元并沒有納入數據庫。另一方面，它也未涵蓋神經元的電-化學雙模連接現象，在這種情況下，單個神經回路中會產生多重潛在通路。馬德說：“若不清楚哪些對象彼此電耦合，僅憑化學連接組數據做出的假設必將遺漏大量并行路徑。”

往簡單了說，連接組是表示神經元間連接關系的矩陣。以果蠅為例，其連接組是一個約13.9萬×13.9萬的矩陣，每行每列代表果蠅13.9萬神經元中的一個。矩陣中的數值表示神經元兩兩相連的強度。絕大多數單元格的數字是0，因為大部分神經元并不相連。

基于此類矩陣來模擬神經活動，還需要預設神經元類型、腦區分布特征、信號性質這三種信息。有時候我們沒有這些信息，只能合理假設。這種方法常能奏效，例如將神經網絡預測的神經遞質類型整合進果蠅味覺連接組模型后，神經元會正確控制長喙伸向糖分出現的地方[5]。當在活體果蠅中抑制這些神經元時，相應行為隨之消失，證實模型定位到了正確細胞。

霍華德·休斯醫學研究所珍妮莉亞研究所（Howard Hughes Medical Institute’s Janelia Research Campus）的團隊負責人斯里尼瓦斯·圖拉加（Srinivas Turaga），正致力于將更多真實的數據融入模型預設中。在九月發表的關于果蠅視覺系統建模的研究中，圖拉加團隊基于珍妮莉亞研究所提供的果蠅連接組，向50個模型注入視覺輸入的基礎預設，并設定核心準則：無論模型如何運作，必須保有果蠅級別的視覺敏銳度。

當這些模型處理簡易視頻時，模型可以模擬視葉運動識別神經元的活動信號。所有50組模型的輸出結果幾乎完全吻合26項活體果蠅研究中記錄的數據，如精準識別了名為T4/T5神經元的基礎運動檢測（elementary motion detectors）神經元簇[2]。

?果蠅的視覺處理過程。來自霍華德休斯醫學研究所珍妮莉亞研究中心和圖賓根大學的團隊利用果蠅視葉連接組構建了一個詳細的果蠅視覺系統深度機械網絡模擬。圖源：Siwanowicz, I. & Loesche, F. / HHMI Janelia Research Campus, Lappalainen, J.K. / University of Tübingen

模型同樣發現，除T4/T5神經元簇外，其他神經元同樣參與運動計算，這說明還存在我們尚未發現的視覺系統細胞。圖拉加的同事、圖賓根大學機器學習教授雅各布·馬可（Jakob Macke）指出：“雖然這些細胞的功能最終還得靠實驗來驗證，但這一進展的意義在于，我們的模型現在足夠精準，可以用它來設計新實驗，而不是只能用來回頭解釋已有的結果。這才是真正關鍵的變化。”

今年四月，圖拉加團隊在Nature上發表了全球首個果蠅全身運動模型[7]，可以實現行走和飛行模擬。雖然該模型目前還搭載在人工神經網絡（ANN）框架上，存在一定的算法限制，但團隊未來計劃借鑒先前視葉模擬的成功經驗，以連接組及連接大腦與軀干的神經索圖譜指導模型。

圖拉加坦言："若無連接組圖譜，這類研究設想根本無從談起。我甚至可以大方地承認，就算是現在，它聽起來都很激進。但現有技術進展足以支撐我們暢想：若真的能構建此類模型，或許此刻正是起點。"

?圖：果蠅運動模型建模。圖源：Nature

就算連接組能準確預測一種細胞的活動，也并不意味著它在其他類型細胞上有同樣的準度。果蠅的延髓（medulla）有至少100種不同的細胞，盡管連接組模擬可以在很大程度上預測細胞會對什么東西做出反應，如明暗信息，但它們并不完全會與真實世界的數據一一對應[8]。

一方面，很多模型假設更大的神經元會等比對應更大的視域（visual field），但果蠅并非如此。另一方面，盡管同樣種類的細胞會共享一些同樣的連接特征，如同類的上游神經元。但它們對視覺信息的反應未必一樣。發現這一問題的博士后克瑞爾（Timothy Currier）如此總結：“相似的連接不等于相似的功能。”

他們的研究結果表明，僅憑連接組數據，難以做出細致的預測。誠然，連接組模擬可以提供一個腦的“骨架”，體現出什么區域對應什么功能，但若要更精細的分辨率，就難以做到了。克瑞爾的組長，柯蘭迪寧教授（Thomas Clandinin）把連接組模擬比做點彩畫：遠看可以，但湊近了只會看到一堆噪點。“你不會盯著點彩畫的其中一個點來推斷一幅畫的內容，而一些論文就在干這種傻事。”

?圖 2：點彩畫《大碗島的星期天下午》局部。畫中圖形由無意義的彩點組成。圖源：華人藝術網

但克瑞爾也承認，圖拉加把真實數據整合進連接組圖譜的行為可以提高模型的精細度。“如果想做出最精準的預測，連接組圖譜和傳統的生理學數據缺一不可。”

本杰明·考利（Benjamin Cowley）是冷泉港計算神經科學的助理教授，他認為連接組圖譜不必強求100%的真實模擬。在果蠅視覺連接組圖譜問世之前，他曾基于果蠅求偶時的神經數據建立了一個視葉模型。他的團隊選擇性地敲除了一些基因，記錄果蠅的行為變化，然后把這些數據喂給了基于深度神經網絡的模型，他們叫這個方法為“敲除訓練”（knockout training）。

在文章開頭那個FlyWire的連接組圖譜發布預印本之后，考利就發現它證實了自己模型的一些預測，關于兩者的論文已在2024年5月發表在Nature上[9]。他目前正根據這些連接組數據更新自己的模型，但他也強調連接組并非金科玉律，這些數據描繪的只是單一個體的狀況。雖然目前觀察到的不同個體間的神經環路驚人相似，但也并非分毫不差。考利認為，若要強求模型必須完全復制連接組的每一個細節，反而可能掩蓋個體間神經計算的共性：“你對連接組摳得越細、越追求和真實生物一模一樣，訓練出來的模型就越難準確匹配你實際記錄到的行為或神經元響應。”

馬德表示，連接組圖譜的改進，特別是補充電突觸的信息，或許能夠提升模擬效果：“我推測，只要他們把電突觸數據整合進現有的連接組，一定會發現大量未知的新現象。現在啟動模擬研究固然可行，但這遠不是最終結論。”珍妮莉亞研究所的部分科學家正在開發特定的標記物，以便將來能在連接組中精準識別電突觸。

更深入理解神經環路的運作規律同樣關鍵。例如，在一項針對小鼠視覺皮層的研究中，科學家繪制了涉及1,188個興奮性神經元和164個抑制性神經元、覆蓋70,000多個突觸的精細圖譜。該研究發現，僅靠神經元形態的差異，就能區分不同的細胞。比如，特定的抑制性細胞往往傾向于與特定的興奮性細胞建立連接。這項成果已于今年四月發表在Nature雜志上[10]。

?小鼠視覺皮層的柱狀重建。圖源：https://www.youtube.com/watch?v=TxxqLk1xNmM&ab_channel=AllenInstitute

阿蘭腦科學研究所（Allen Institute for Brain Science）信息學副主任福雷斯特·科爾曼（Forrest Collman）分析道：“這些神經通路意味著信息在不同細胞群之間的傳遞方式截然不同，這必然對信息與神經活動在系統中的傳播方式產生自下而上的功能影響。”

然而，就算科學家能窮盡目前成像技術所能捕獲的所有神經元細節及其相互連接，連接組圖譜記錄的仍然只是某一瞬間的靜態快照，它完全無法體現神經連接如何隨生物體經歷和經驗而發生動態變化。

曾在馬德的實驗室攻讀研究生，現于珍妮莉卡研究所做組長的阿德里安·奧托帕利克（Adriane Otopalik）對此評論道：“我覺得這種腦與生物的互動才是大腦的真正精髓所在！要構建一個完全無視生物要素的模型？這好怪。”

https://www.thetransmitter.org/connectome/connectomics-2-0-simulating-the-brain/

[1] A. Lin et al., “Network Properties the whole-brain Drosophila connectome,” in APS March Meeting Abstracts, 2023, pp. A11-010. Accessed: Jun. 06, 2025. [Online]. Available: https://ui.adsabs.harvard.edu/abs/2023APS..MARA11010L/abstract

[2] J. K. Lappalainen et al., “Connectome-constrained networks predict neural activity across the fly visual system,” Nature, vol. 634, no. 8036, pp. 1132–1140, Oct. 2024, doi: 10.1038/s41586-024-07939-3.

[3] L. F. Abbott et al., “The Mind of a Mouse,” Cell, vol. 182, no. 6, pp. 1372–1376, Sep. 2020, doi: 10.1016/j.cell.2020.08.010.

[4] C. I. Bargmann and E. Marder, “From the connectome to brain function,” Nat. Methods, vol. 10, no. 6, pp. 483–490, Jun. 2013, doi: 10.1038/nmeth.2451.

[5] P. K. Shiu et al., “A Drosophila computational brain model reveals sensorimotor processing,” Nature, vol. 634, no. 8032, pp. 210–219, Oct. 2024, doi: 10.1038/s41586-024-07763-9.

[6] J. K. Lappalainen et al., “Connectome-constrained networks predict neural activity across the fly visual system,” Nature, vol. 634, no. 8036, pp. 1132–1140, Oct. 2024, doi: 10.1038/s41586-024-07939-3.

[7] R. Vaxenburg et al., “Whole-body physics simulation of fruit fly locomotion,” Nature, pp. 1–9, Apr. 2025, doi: 10.1038/s41586-025-09029-4.

[8] T. A. Currier and T. R. Clandinin, “Infrequent strong connections constrain connectomic predictions of neuronal function,” Mar. 10, 2025, bioRxiv. doi: 10.1101/2025.03.06.641774.

[9] B. R. Cowley et al., “Mapping model units to visual neurons reveals population code for social behaviour,” Nature, vol. 629, no. 8014, pp. 1100–1108, May 2024, doi: 10.1038/s41586-024-07451-8.

[10] C. M. Schneider-Mizell et al., “Inhibitory specificity from a connectomic census of mouse visual cortex,” Nature, vol. 640, no. 8058, pp. 448–458, Apr. 2025, doi: 10.1038/s41586-024-07780-8.

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