防走失，電梯直達(dá)安全島東A

來源：深究科學(xué)

作者：Mitchell Leslie

導(dǎo)讀

圍繞RNA的研究經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的歲月，得益于多位科學(xué)家的終身努力，最終讓其華麗蛻變。

拉斯克獎(jiǎng)幾乎見證了RNA的整個(gè)蛻變歷程。

2024年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)科學(xué)家 Victor Ambros 和 Gary Ruvkun，以表彰他們?cè)诎l(fā)現(xiàn)微小 RNA（microRNA）及其在基因調(diào)控中的作用方面做出的貢獻(xiàn)。本文來自拉斯克獎(jiǎng)委員會(huì)，回顧RNA研究整個(gè)歷程。

2000年11月的一天，發(fā)育生物學(xué)家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）坐在達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院（Dartmouth Medical School）的辦公室里，翻閱著最新一期的《Nature》雜志。當(dāng)他翻到其中一頁時(shí)，意外地看到了來自麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的分子生物學(xué)家加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）的一篇論文，魯夫昆是他的一位朋友兼偶爾的合作者。

這篇論文的發(fā)現(xiàn)讓安布羅斯大為震驚。在七年前，他和魯夫昆曾描述了一種名為microRNA的小RNA分子如何控制線蟲的蛻皮。安布羅斯和他的團(tuán)隊(duì)曾在其他物種中尋找這種microRNA的變體，但一無所獲。“我當(dāng)時(shí)基本上已經(jīng)擱置這個(gè)念頭了，”如今在麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院的安布羅斯說道。

然而，魯夫昆和他的同事們卻發(fā)現(xiàn)了第二種microRNA，并在動(dòng)物進(jìn)化樹的各個(gè)物種中都檢測(cè)到了它的存在，這些物種包括昆蟲、海膽、青蛙和人類等。魯夫昆的結(jié)果讓安布羅斯相當(dāng)震驚，以至于安布羅斯表示，“我不得不騰出10分鐘時(shí)間凝視窗外，重新整理我對(duì)宇宙的看法”。

安布羅斯并不是唯一一個(gè)被RNA的發(fā)現(xiàn)所震驚的人。RNA曾經(jīng)被認(rèn)為在蛋白質(zhì)合成中只扮演有限的角色，但現(xiàn)在證明，它比科學(xué)家們想象的更加多樣、強(qiáng)大和有能力。“RNA是生命的中心分子，”新南威爾士大學(xué)的RNA生物學(xué)家約翰·馬特克（John Mattick）說道，“人類基因組中的大多數(shù)基因都指定了調(diào)控RNA。”

2008年拉斯克獎(jiǎng)獲得者從左至右:維克多·安布羅斯、加里·魯夫昆和大衛(wèi)·鮑爾科姆

拉斯克獎(jiǎng)得主引領(lǐng)了RNA領(lǐng)域的知識(shí)革命。安布羅斯和魯夫昆與劍橋大學(xué)的植物科學(xué)家大衛(wèi)·鮑爾科姆（David Baulcombe）共同分享了2008年的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了有助于管理基因表達(dá)和對(duì)抗病原體的微型RNA。2024年，魯夫昆和安布羅斯還獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

其他拉斯克獎(jiǎng)得主發(fā)現(xiàn)RNA可以催化化學(xué)反應(yīng)，并揭示了某些RNA會(huì)經(jīng)歷一個(gè)意外的編輯過程，這可能推動(dòng)了真核生物（如人類、植物、酵母和果蠅等細(xì)胞具有細(xì)胞核的生物）的進(jìn)化。拉斯克獎(jiǎng)得主的研究成果還催生了對(duì)抗疾病的方法。其中兩位獲獎(jiǎng)?wù)叩墓ぷ骷铀倭诵鹿诜窝滓呙绲难邪l(fā)，挽救了數(shù)百萬人的生命。

01

準(zhǔn)時(shí)送達(dá)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)

直到20世紀(jì)20年代，科學(xué)家們才意識(shí)到RNA和DNA是兩種截然不同的分子。到了20世紀(jì)50年代，研究人員發(fā)現(xiàn)某些小型RNA（現(xiàn)在被稱為轉(zhuǎn)運(yùn)RNA，即tRNA）能夠協(xié)助細(xì)胞構(gòu)建蛋白質(zhì)。顧名思義，tRNA專長(zhǎng)于轉(zhuǎn)運(yùn)，負(fù)責(zé)將氨基酸運(yùn)送到蛋白質(zhì)合成的場(chǎng)所。每種tRNA都攜帶一種特定的氨基酸。然而，在1958年，這些分子的結(jié)構(gòu)仍然是未知的。康奈爾大學(xué)的羅伯特·霍利（Robert Holley）于1965年榮獲阿爾伯特·拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，他決心填補(bǔ)這一空白。

羅伯特·霍利在二戰(zhàn)期間為美國(guó)研發(fā)辦公室工作，是康奈爾大學(xué)第一個(gè)合成青霉素團(tuán)隊(duì)的一員。他因確定氨基酸轉(zhuǎn)移RNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)而獲得了拉斯克獎(jiǎng)。

霍利想要弄清楚攜帶氨基酸丙氨酸的tRNA的結(jié)構(gòu)。首先，他必須獲得足夠多的這種分子來進(jìn)行研究。從140公斤的酵母開始，霍利和他的團(tuán)隊(duì)成功分離出了1克丙氨酸t(yī)RNA。盡管這個(gè)數(shù)量微不足道，但對(duì)于他們的實(shí)驗(yàn)來說已經(jīng)足夠了。

RNA分子通常由四種成分組成的字符串構(gòu)成：腺苷、鳥苷、胞苷和尿苷。霍利和他的同事們通過使用酶來切割tRNA分子，確定片段的序列，然后尋找片段之間的重疊部分，從而破解了這些構(gòu)成單元的順序。1965年，他和他的團(tuán)隊(duì)首次揭示了tRNA的完整序列。有了這些信息，研究人員就能夠推斷出tRNA的結(jié)構(gòu)，并開始研究其他問題，比如這種分子在蛋白質(zhì)合成過程中如何與其他RNA相互作用。因?yàn)檫@項(xiàng)工作，霍利還獲得了1968年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

02

歷經(jīng)探索的過程

雖然細(xì)胞在細(xì)胞核中制造RNA，但這些分子在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮著重要作用。洛克菲勒大學(xué)的詹姆斯·達(dá)奈爾（James Darnell）因部分確定了RNA分子在這兩個(gè)位置之間所發(fā)生的變化而榮獲2002年拉斯克醫(yī)學(xué)科學(xué)特殊成就獎(jiǎng)。20世紀(jì)60年代初，達(dá)奈爾開始追蹤新合成的RNA，并注意到細(xì)胞核中存在著一些巨大的RNA分子。達(dá)奈爾和他的同事們后來確定，這些RNA成為了核糖體（細(xì)胞制造蛋白質(zhì)的細(xì)胞器）的組成部分。細(xì)胞在將核糖體RNA的前體派往細(xì)胞質(zhì)之前，會(huì)對(duì)其進(jìn)行修剪。

1989年，詹姆斯·達(dá)奈爾在洛克菲勒大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室

達(dá)奈爾和克勞斯·謝雷爾（Klaus Scherrer）在細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)了另一種龐大的RNA分子，他們懷疑這是信使RNA（mRNA）的前身，即包含制造蛋白質(zhì)指令的RNA種類。達(dá)奈爾、謝雷爾和其他研究人員通過確定這種超大型RNA會(huì)連接上一個(gè)長(zhǎng)長(zhǎng)的腺嘌呤分子尾巴，為這一假設(shè)增添了可信度。mRNA也擁有這種類型的尾巴。然而，研究人員并不清楚mRNA前體分子（或稱為pre-mRNA）在前往細(xì)胞質(zhì)的過程中是如何變小的。

03

基因的中斷與奧秘

麻省理工學(xué)院的菲利普·夏普（Phillip Sharp）解決了這一難題，他的發(fā)現(xiàn)被馬特克（Mattick）譽(yù)為分子生物學(xué)領(lǐng)域最大的驚喜。夏普發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞準(zhǔn)備前體信使RNA（pre-mRNA）用于蛋白質(zhì)合成時(shí)，會(huì)從這些分子中移除被稱為內(nèi)含子（intron）的序列。內(nèi)含子就像電影中的刪減片段，并不編碼蛋白質(zhì)的部分。

菲利普·夏普解釋了RNA拼接的概念，用繩子顏色代表內(nèi)含子和外顯子。

與此同時(shí)，由冷泉港實(shí)驗(yàn)室的分子生物學(xué)家理查德·羅伯茨（Richard Roberts）領(lǐng)導(dǎo)的另一支團(tuán)隊(duì)也得出了相同的結(jié)論。夏普因發(fā)現(xiàn)這一被稱為剪接的編輯過程而獲得1988年阿爾伯特·拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。1993年，他與羅伯茨共同分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

信使RNA（mRNA）分子是基因DNA的工作副本。核糖體讀取mRNA并構(gòu)建其指定的氨基酸鏈。1977年，研究人員主要基于細(xì)菌的研究，認(rèn)為基因的核苷酸序列與其蛋白質(zhì)的氨基酸序列相對(duì)應(yīng)。就科學(xué)家們所知，基因中沒有多余的序列。

然而，當(dāng)夏普和同事用其DNA基因組能滑入細(xì)胞核的病毒感染哺乳動(dòng)物細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了不同的情況。一旦發(fā)生這種情況，細(xì)胞就會(huì)開始合成病毒mRNA。夏普的團(tuán)隊(duì)將病毒mRNA的片段與病毒DNA的相應(yīng)部分混合在一起。由于DNA和RNA分子是互補(bǔ)的，這些片段本應(yīng)無縫地粘合在一起。然而，DNA的部分片段卻凸了出來，形成了環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這表明病毒基因組中的某些序列在mRNA中缺失了。夏普和他的同事提出，這些片段在mRNA形成過程中被細(xì)胞編輯掉了。

馬特克說：“任何神志正常的人都不會(huì)想到基因會(huì)被分割成片段。”但進(jìn)一步的研究迅速證實(shí)，內(nèi)含子遍布真核生物的基因中。細(xì)胞在從前體mRNA中剪除內(nèi)含子后，將剩余的序列縫合在一起，產(chǎn)生mRNA。這一過程之所以可能具有優(yōu)勢(shì)，是因?yàn)樗x予了細(xì)胞靈活性。生物體可以通過在不同位置剪接mRNA來創(chuàng)建各種蛋白質(zhì)。反過來，這種多功能性可能幫助真核生物進(jìn)化出多種多樣的形態(tài)，索爾克生物研究所的生物化學(xué)家杰拉爾德·喬伊斯（Gerald Joyce）說：“剪接是真核生物的‘復(fù)雜化器’。”

04

理解snRNPs的奧秘

RNA經(jīng)歷剪接過程，同時(shí)也協(xié)助這一過程。耶魯大學(xué)的分子生物學(xué)家瓊·斯泰茨（Joan Steitz）因揭示某些RNA在剪接過程中的作用而榮獲2018年拉斯克-科什蘭醫(yī)學(xué)科學(xué)特殊成就獎(jiǎng)。

瓊·斯泰茨在1982年冷泉港DNA定量生物結(jié)構(gòu)研討會(huì)上發(fā)表了演講

斯泰茨在20世紀(jì)60年代末進(jìn)行了一項(xiàng)研究，展示了核糖體如何識(shí)別mRNA，從而在RNA研究領(lǐng)域嶄露頭角。核糖體從mRNA的特定位點(diǎn)開始讀取，但細(xì)胞器如何確定附著位置一直不清楚。斯泰茨通過一項(xiàng)巧妙的實(shí)驗(yàn)，在mRNA中識(shí)別出了一個(gè)吸引細(xì)胞器的“從這里開始”序列。

到了20世紀(jì)70年代末，她已將注意力轉(zhuǎn)向剪接，而剪接的機(jī)制當(dāng)時(shí)仍不清楚。斯泰茨和她的團(tuán)隊(duì)想確定細(xì)胞核中的顆粒——小核核糖核蛋白（snRNPs）是否參與剪接。但snRNPs含有RNA和蛋白質(zhì)，很難分離，直到研究人員發(fā)現(xiàn)狼瘡患者的抗體可以附著在這些顆粒上。捕獲snRNPs后，研究人員可以探究這些顆粒的功能。斯泰茨和她的同事證明，snRNPs在剪接過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。例如，1983年，她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種snRNP能夠識(shí)別前體mRNA上的剪接位點(diǎn)。研究人員現(xiàn)在知道，snRNPs匯聚在一起，形成一個(gè)更大的剪接結(jié)構(gòu)——剪接體，其中包含五種小分子RNA和約100種蛋白質(zhì)。

05

生命在DNA之前？

剪接、蛋白質(zhì)編碼以及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，僅僅是RNA眾多才能中的三項(xiàng)。一項(xiàng)看似出錯(cuò)的實(shí)驗(yàn)，卻意外揭示了這種分子的超強(qiáng)能力。20世紀(jì)80年代初，科羅拉多大學(xué)的托馬斯·切赫和耶魯大學(xué)的西德尼·奧爾特曼發(fā)現(xiàn)，某些RNA分子能像酶一樣催化化學(xué)反應(yīng)。研究人員曾認(rèn)為，只有蛋白質(zhì)才具備這種功能。因此，切赫憑借這一發(fā)現(xiàn)榮獲1988年阿爾伯特·拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，并與奧爾特曼共同分享了1989年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

2007年在冷泉港召開的mRNA剪接會(huì)議:從左到右:里奇·羅伯茨、邁克爾·羅斯巴什、米拉·波洛克、托馬斯·切赫、布魯斯·斯蒂爾曼、瓊·斯泰茨、菲利普·夏普和沃爾特·吉爾伯特

切赫及其同事正在研究細(xì)胞如何合成核糖體RNA。他們注意到RNA中含有一個(gè)內(nèi)含子，于是決定分離出負(fù)責(zé)切割內(nèi)含子的酶。切赫的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員亞瑟·扎格將一些試管中加入核糖體RNA和細(xì)胞核內(nèi)容物（研究人員認(rèn)為其中含有剪接酶）。扎格還設(shè)置了缺乏核物質(zhì)的對(duì)照試管。分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)管和對(duì)照管中的內(nèi)含子均被剪接掉了。“嗯，阿瑟，這個(gè)結(jié)果很鼓舞人心，但你制備對(duì)照樣本時(shí)肯定犯了個(gè)小錯(cuò)誤。”切赫對(duì)技術(shù)員說道。但當(dāng)扎格重復(fù)實(shí)驗(yàn)時(shí)，結(jié)果依然相同。

通過一系列馬特克所稱的“極為細(xì)致的實(shí)驗(yàn)”，切赫及其團(tuán)隊(duì)證實(shí)RNA分子可以充當(dāng)催化劑。更令人驚訝的是，RNA還能對(duì)自身起作用。當(dāng)時(shí)，研究人員仍認(rèn)為RNA的作用僅限于蛋白質(zhì)合成，但切赫的發(fā)現(xiàn)表明，“RNA并非被動(dòng)的信息載體，它還能有所作為。”喬伊斯說道。自此以后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了其他RNA催化劑，如核糖體和剪接體中的RNA。

這些結(jié)果還進(jìn)一步支持了關(guān)于生命起源的假說。解釋DNA和蛋白質(zhì)如何其中之一在沒有對(duì)方的情況下產(chǎn)生，一直是困擾研究人員的一大難題，他們?cè)噲D弄清生命是如何起源的。20世紀(jì)60年代末，研究人員推測(cè)RNA是第一種酶，但他們沒有直接證據(jù)支持這一假說。切赫通過證實(shí)RNA分子能催化反應(yīng)，支持了這一觀點(diǎn)。科學(xué)家們推測(cè)，存在一個(gè)RNA世界，其中RNA承擔(dān)了DNA和蛋白質(zhì)的任務(wù)，之后才演變?yōu)槲覀兘裉焖幕贒NA的生命。這一假說仍然是解釋生命起源的主流理論。

06

小RNA，大影響

切赫的工作擴(kuò)展了科學(xué)家們對(duì)RNA功能的認(rèn)知。魯夫昆、安布羅斯和鮑爾科姆的研究揭示了這種分子在控制基因表達(dá)和抵御病原體方面更多令人意想不到的功能。

魯夫昆和安布羅斯于20世紀(jì)80年代初作為同一麻省理工學(xué)院實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員相識(shí)。魯夫昆說：“他既聰明又友善，這是合作的好組合。”兩人想研究基因如何塑造秀麗隱桿線蟲的發(fā)育，并重點(diǎn)關(guān)注了兩個(gè)基因，這兩個(gè)基因發(fā)生突變后會(huì)導(dǎo)致異常。一個(gè)基因（lin-4）發(fā)生特定突變的蠕蟲會(huì)長(zhǎng)到成蟲大小，但某些器官不會(huì)形成。相比之下，另一個(gè)基因（lin-14）發(fā)生特定突變的蠕蟲會(huì)早熟但體型矮小。兩人合作發(fā)現(xiàn)，lin-4會(huì)阻斷l(xiāng)in-14，但他們不知道其中的機(jī)制。

2006年調(diào)控RNA研討會(huì)，從左至右:理查德·喬根森、大衛(wèi)·鮑爾科姆、瑪麗亞·蒂默曼斯和羅恩·普拉斯特

當(dāng)這兩位科學(xué)家離開麻省理工學(xué)院，到不同機(jī)構(gòu)擔(dān)任教職時(shí)，他們分工合作。魯夫昆負(fù)責(zé)lin-14，安布羅斯負(fù)責(zé)lin-4。在接下來的幾年里，魯夫昆及其團(tuán)隊(duì)確定了lin-14的序列，并發(fā)現(xiàn)它作為主基因控制著線蟲發(fā)育過程中關(guān)鍵變化的時(shí)間。隨后輪到安布羅斯讓魯夫昆大吃一驚。兩位科學(xué)家原本都以為lin-4會(huì)編碼一種蛋白質(zhì)。但安布羅斯的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，該基因編碼的實(shí)際上是一種僅由22個(gè)核苷酸組成的精致RNA。魯夫昆說，這一發(fā)現(xiàn)徹底改變了局面。

1992年，兩人交換了lin-4和lin-14的序列，并在魯夫昆所說的“傳奇通話”中分享了他們的結(jié)論。他們意識(shí)到，lin-4的序列部分匹配lin-14中某個(gè)區(qū)域的序列。他們的實(shí)驗(yàn)表明，lin-4 RNA通過靶向lin-14 mRNA中的該區(qū)域，從而抑制lin-14蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。“機(jī)制顯而易見，而且一下子就想通了。”安布羅斯說道。lin-4是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的microRNA。

盡管其他研究人員大多對(duì)此不以為意，認(rèn)為lin-4不過是線蟲的一種怪癖。但在2000年，魯夫金（Ruvkun）及其同事發(fā)現(xiàn)了第二種微小RNA（microRNA），并表明它廣泛存在于動(dòng)物體內(nèi)，指向了他所描述的那個(gè)未曾預(yù)料到的微小RNA世界。其他研究也開始揭示出大量的此類分子。“那時(shí)人們才意識(shí)到，他們最喜愛的基因可能受到微小RNA的調(diào)控，”麻省理工學(xué)院的分子生物學(xué)家大衛(wèi)·巴特爾（David Bartel）說，他并未參與魯夫金或安布羅斯（Ambros）的工作。自那以后，研究人員已經(jīng)確定了數(shù)千種微小RNA，其中人體內(nèi)有500多種。微小RNA幾乎在所有生物的多種遺傳途徑中抑制基因表達(dá)。證據(jù)表明，微小RNA調(diào)控著大多數(shù)人類基因的信使RNA（mRNA）。這些分子不僅對(duì)指導(dǎo)發(fā)育至關(guān)重要，而且對(duì)控制成年細(xì)胞的功能也至關(guān)重要，并且研究已將它們與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病聯(lián)系起來。

鮑爾科姆（Baulcombe）發(fā)現(xiàn)了一個(gè)同樣涉及小RNA的平行系統(tǒng)。他的實(shí)驗(yàn)室基本上是在為植物接種病毒病疫苗。研究人員將病毒DNA插入植物細(xì)胞，刺激它們產(chǎn)生病毒mRNA，從而引發(fā)保護(hù)性反應(yīng)。“我一直在尋找那些不合邏輯的東西，”鮑爾科姆說，他關(guān)注到了實(shí)驗(yàn)中的一個(gè)不一致結(jié)果。抗性最強(qiáng)的植物攜帶的病毒mRNA非常少，而脆弱的植物則含有大量這種分子。抗性植物似乎降低了mRNA的產(chǎn)生。

鮑爾科姆想知道是否是一種小RNA分子在沉默病毒mRNA。他和同事們開始尋找這種分子。他們向番茄植物注射病毒DNA片段，然后使用一種稱為凝膠電泳的技術(shù)將植物組織樣本中的RNA分子分離出來。但直到20世紀(jì)90年代末的一天，鮑爾科姆的博士后學(xué)生安德魯·漢普頓（Andrew Hamilton）決定提前下班去踢足球時(shí)，這種假想的小RNA才難以捉摸。當(dāng)漢普頓縮短了凝膠電泳過程時(shí)，研究人員看到了第一個(gè)僅有25個(gè)核苷酸的RNA證據(jù)。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了小干擾RNA（small interfering RNAs，簡(jiǎn)稱siRNAs）。

siRNA在結(jié)構(gòu)上與microRNA不同，功能也略有不同。但它們都非常微小，并通過靶向mRNA來調(diào)控基因。鮑爾科姆說，小RNA的首要功能可能是防御。對(duì)于這一功能，“RNA沉默絕對(duì)出色”，因?yàn)樗恰搬槍?duì)病毒基因組”的，并保護(hù)宿主基因組。他說，生物體后來可能將小RNA用于基因調(diào)控。

研究人員沒想到小RNA會(huì)如此強(qiáng)大，巴特爾說，鮑爾科姆、魯夫金和安布羅斯能夠揭示這種分子的功能的一個(gè)原因是，他們對(duì)研究結(jié)果持開放態(tài)度。“這對(duì)他們繼續(xù)研究這項(xiàng)工作至關(guān)重要，即使他們的觀察結(jié)果難以解釋。”

07

RNA的強(qiáng)心劑

研究人員開發(fā)針對(duì)SARS-CoV-2的mRNA疫苗的速度，是人們對(duì)RNA理解提高的一個(gè)有力證明。賓夕法尼亞大學(xué)的免疫學(xué)家德魯·魏斯曼（Drew Weissman）和當(dāng)時(shí)生物科技公司BioNTech的生物化學(xué)家卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）因加速這一過程的發(fā)現(xiàn)，共同獲得了2021年拉斯克-德貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)和2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。匹茲堡大學(xué)的分子病毒學(xué)家保羅·杜普雷克斯（Paul Duprex）說，這對(duì)搭檔“拼湊出了”在創(chuàng)紀(jì)錄的時(shí)間內(nèi)制造疫苗的方法，而他并未參與魏斯曼和卡里科的工作。

德魯·魏斯曼和卡塔琳·卡里科

杜普雷克斯說，幾十年來，疫苗開發(fā)一直遵循著幾乎相同的路徑。研究人員分離出導(dǎo)致疾病的病原體，然后通過將其在非人類細(xì)胞中培養(yǎng)多代或用化學(xué)物質(zhì)處理來使其減弱。例如，喬納斯·索爾克（Jonas Salk）因生產(chǎn)出第一種脊髓灰質(zhì)炎疫苗而獲得1956年阿爾伯特·拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，他使用甲醛使脊髓灰質(zhì)炎病毒失活，同時(shí)又不損害其激發(fā)免疫系統(tǒng)的能力。一旦病原體被馴服，就可以開始接種疫苗。盡管研究人員對(duì)疫苗開發(fā)過程做了一些改進(jìn)，但進(jìn)展仍然緩慢，需要數(shù)年甚至數(shù)十年時(shí)間。

30多年前，研究人員提出了一種不同的策略，即注射一種編碼病毒蛋白的mRNA分子。然后，細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生病毒蛋白，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)病毒的防御。由于研究人員無需培養(yǎng)病原體，該過程可能會(huì)更快。他們可以利用病毒的基因組序列快速制造出所需的mRNA。

但出于多種原因，mRNA疫苗可能無效。RNA在體內(nèi)迅速分解，因此注射的mRNA可能無法到達(dá)靶細(xì)胞。此外，陌生的RNA可能發(fā)出病毒感染的信號(hào)，而mRNA疫苗可能引發(fā)危險(xiǎn)的炎癥。

卡里科和魏斯曼自20世紀(jì)90年代末開始合作，克服了mRNA疫苗接種的多個(gè)障礙。為了防止疫苗引發(fā)炎癥，兩人從tRNA中獲得了啟發(fā)，tRNA會(huì)用一種相關(guān)分子——假尿苷（pseudouridine）替換掉一些尿苷分子。這兩種分子的差異非常小——“幾乎可以忽略不計(jì)”，杜普雷克斯說。但它使假尿苷對(duì)人體的免疫系統(tǒng)刺激性更小。

2005年，魏斯曼和卡里科報(bào)告說，將一些尿苷分子替換為假尿苷可以使mRNA逃避免疫細(xì)胞的識(shí)別。魏斯曼的實(shí)驗(yàn)室還在2015年表明，被稱為脂質(zhì)納米顆粒的微小分子容器是mRNA分子的優(yōu)秀載體。當(dāng)研究人員將含有mRNA的納米顆粒注射到小鼠體內(nèi)時(shí)，嚙齒動(dòng)物的細(xì)胞攝取了mRNA并開始制造它們編碼的蛋白質(zhì)。

到2019年底SARS-CoV-2開始傳播時(shí)，幾種針對(duì)流感等疾病的基于mRNA的疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。因此，制藥公司可以迅速轉(zhuǎn)向研發(fā)針對(duì)這種新病毒的疫苗。2024年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一種針對(duì)非COVID-19疾病的mRNA疫苗。該疫苗針對(duì)的是呼吸道合胞病毒感染。研究人員正在研究mRNA疫苗是否能對(duì)抗其他病原體，包括HIV、寨卡病毒和諾如病毒，以及癌癥等疾病。

拉斯克獎(jiǎng)獲得者對(duì)RNA的研究發(fā)現(xiàn)有助于重塑這種分子的形象。部分得益于他們的工作，RNA已成為研究生命起源、基因組組織、多細(xì)胞生物發(fā)育控制以及大腦功能等課題的中心。該分子也是研究和開發(fā)預(yù)防和治療疾病方法的研究重點(diǎn)。曾經(jīng)被視為DNA的“跑腿小弟”，RNA如今確實(shí)已躋身世界前列。

https://laskerfoundation.org/rnas-extreme-makeover/