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DB09研究mPFS首破三年大關(guān)，HER2+mBC或?qū)⒂瓉?lái)一線(xiàn)治療新變革。

HER2陽(yáng)性（HER2+）乳腺癌約占全部乳腺癌的20%~25%，是最具侵襲性的亞型之一[1]。德曲妥珠單抗（T-DXd）作為新一代HER2靶點(diǎn)抗體偶聯(lián)藥物（ADC），憑借DESTINY-Breast（DB）系列研究，不斷重塑HER2+晚期乳腺癌的治療格局。其中，DB09研究作為首個(gè)成功挑戰(zhàn)當(dāng)前一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉類(lèi)，THP）的III期臨床研究，其中期分析結(jié)果在2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上以L(fǎng)BA口頭報(bào)告（摘要號(hào)：LBA1008）形式正式亮相。研究結(jié)果顯示，T-DXd聯(lián)合帕妥珠單抗的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）長(zhǎng)達(dá)40.7個(gè)月，首破3年大關(guān)，刷新了HER2+mBC一線(xiàn)治療的獲益記錄。為傳遞前沿醫(yī)學(xué)進(jìn)展和促進(jìn)學(xué)術(shù)交流，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院腫瘤學(xué)科主任李曼教授分享DB09最新研究成果，挖掘DB09研究的亮點(diǎn)數(shù)據(jù)，并深入評(píng)估T-DXd對(duì)未來(lái)HER2+乳腺癌一線(xiàn)治療格局的影響，為乳腺癌臨床診療及未來(lái)研究方向提供更多思路。

DB09研究數(shù)據(jù)速覽

研究設(shè)計(jì)

DB09研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在全球284個(gè)研究中心納入了1157例患者，并按照1:1:1的比例隨機(jī)分為T(mén)-DXd+安慰劑組（T-DXd組）、T-DXd+帕妥珠單抗組（T-DXd+P組）和THP組。入組患者按既往治療（初診新發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病與早期疾病復(fù)發(fā)）、激素受體（HR）狀態(tài)和PIK3CA突變狀態(tài)進(jìn)行分層。

研究主要終點(diǎn)是獨(dú)立中心審查（BICR）評(píng)估的PFS，次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的PFS、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR)、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、至第二次進(jìn)展或死亡的時(shí)間（PFS2）、安全性和耐受性等。

基線(xiàn)特征和既往治療情況

截至2025年2月26日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為29.2個(gè)月，T-DXd+P組和THP組仍分別有45.8%和33.4%的患者在接受任何治療。

T-DXd+P組（n=383）和THP組（n=387）的患者基線(xiàn)特征總體平衡。約50%的患者來(lái)自亞洲地區(qū)，54%的患者為HR+，約52%的患者為初診新發(fā)疾病，30%左右的患者存在PIK3CA突變，70%左右的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。此外，T-DXd+P組和THP組分別納入6.5%和5.7%的腦轉(zhuǎn)移患者。

圖1 患者人口統(tǒng)計(jì)和關(guān)鍵基線(xiàn)特征

既往治療情況，T-DXd+P組和THP組中約43%的患者既往接受過(guò)（新）輔助治療，約30%的患者接受過(guò)靶向治療。T-DXd+P組中既往接受過(guò)曲妥珠單抗或帕妥珠單抗藥物治療的患者分別占28.7%（n=110）和8.1%（n=31），而THP組中既往接受過(guò)曲妥珠單抗或帕妥珠單抗藥物治療的患者分別占27.9%（n=108）和6.2%（n=24）。

圖2 既往治療情況

療效結(jié)果

PFS方面，BICR評(píng)估的T-DXd+P組和THP組的mPFS分別為40.7個(gè)月和26.9個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.56，P＜0.00001；T-DXd+P組相較于THP組取得了顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的改善。亞組分析方面，在預(yù)先設(shè)定的亞組中，與THP相比，T-DXd+P的PFS獲益一致。結(jié)合分層因素看，不論是初診晚期（NC個(gè)月vs 31.2個(gè)月；HR 0.49；95% Cl：0.35-0.70）還是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（38.0個(gè)月 vs 22.5個(gè)月；HR 0.63；95% Cl：0.46-0.87），HR+（38.0個(gè)月 vs 27.7個(gè)月；HR 0.61；95% Cl：0.44-0.84）還是HR-（40.7個(gè)月 vs 22.6個(gè)月；HR 0.52；95% Cl：0.37-0.73），PICK3CA突變（36.0個(gè)月 vs 18.1個(gè)月；HR 0.52；95% Cl：0.35-0.77）還是沒(méi)有突變（40.7個(gè)月 vs 32.7個(gè)月；HR 0.57；95% Cl：0.43-0.77），患者都有顯著獲益。

圖3 BICR評(píng)估的PFS結(jié)果

圖4 BICR評(píng)估的亞組分析結(jié)果

ORR方面，BICR評(píng)估的T-DXd+P組ORR為85.1%，其中CR率為15.1%，較THP組達(dá)到雙倍獲益；中位DOR為39.2個(gè)月，均優(yōu)于THP組的78.6%和26.4個(gè)月。即與THP組相比，T-DXd+P組的腫瘤緩解率更高且持久。

圖5 ORR和DOR的分析結(jié)果

關(guān)鍵次要終點(diǎn)OS方面，目前數(shù)據(jù)成熟度約16%，但是從曲線(xiàn)上看T-DXd+P組已經(jīng)顯示出積極的獲益趨勢(shì)。由于OS的結(jié)果需要較長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)，而PFS2作為OS的替代指標(biāo)，其數(shù)據(jù)顯示T-DXd+P組尚未達(dá)到，THP組為36.5個(gè)月，HR值0.60，P=0.00038，T-DXd+P組相較于THP組展現(xiàn)出顯著的臨床意義的獲益。

圖6 OS分析結(jié)果

圖7 PFS2分析結(jié)果

安全性數(shù)據(jù)

T-DXd+P組和THP組3級(jí)及以上治療期間不良事件（TEAEs）發(fā)生率分別為54.9%（n=209）和52.4%（n=200），嚴(yán)重TEAE發(fā)生率分別為27%（n=103）和25.1%（n=96）。T-DXd+P的不良反應(yīng)發(fā)生率與既往T-DXd臨床研究相似，雙藥聯(lián)合使用并未增加新的安全信號(hào)。

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)：

回溯征程，從單靶到雙靶再到ADC躍升

HER2+乳腺癌是最具侵襲性的亞型之一，給臨床醫(yī)生和患者帶來(lái)了嚴(yán)重困擾。直到20世紀(jì)末，第一個(gè)靶向HER2藥物曲妥珠單抗的橫空出世，以及H0648g和M77001研究取得陽(yáng)性結(jié)果，為HER2+mBC患者帶來(lái)了希望曙光[2,3]。

隨后，CELOPATRA研究[4]中曲帕雙靶治療聯(lián)合化療方案不僅將患者的mPFS延長(zhǎng)到一年半左右，且與對(duì)照組TH相比，沒(méi)有增加心臟毒性及其他毒性，確立了THP方案作為HER2+晚期乳腺癌治療的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)地位。而PUFFIN研究[5]進(jìn)一步驗(yàn)證了THP方案在中國(guó)人群中的獲益，開(kāi)啟了THP方案在國(guó)內(nèi)外HER2+晚期乳腺癌一線(xiàn)治療領(lǐng)域長(zhǎng)達(dá)十余載的主導(dǎo)時(shí)代。

然而，因紫杉類(lèi)藥物的化療毒性限制，部分患者無(wú)法耐受持續(xù)使用至進(jìn)展，或會(huì)選擇6-8周期后停用化療繼續(xù)使用HP至疾病進(jìn)展[6]。臨床迫切需要更高效、低毒的治療策略，以提高患者的生存獲益。

PHILA 研究[7]是首個(gè)探索大分子單抗聯(lián)合小分子TKI晚期一線(xiàn)治療模式的III期臨床研究，其研究結(jié)果證實(shí)吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽組（THPy）的mPFS達(dá)到22.1個(gè)月，相比對(duì)照組延長(zhǎng)了10.5個(gè)月，展現(xiàn)出顯著的PFS獲益，這為HER2+晚期乳腺癌患者帶來(lái)了新的治療選擇。但因PHILA研究中對(duì)照組為單靶方案，且目前仍缺乏THP和THPy方案直接頭對(duì)頭對(duì)比數(shù)據(jù)。因此THPy仍未撼動(dòng)THP在臨床實(shí)踐中的一線(xiàn)治療標(biāo)準(zhǔn)地位。

T-DM1是率先向HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)起挑戰(zhàn)的ADC藥物，但MARIANNE研究[8]未獲得陽(yáng)性結(jié)果，僅顯示非劣效性，也并未撼動(dòng)THP方案在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線(xiàn)治療中的主導(dǎo)地位。2024年ASCO大會(huì)上公布的DB07研究結(jié)果初步證實(shí)了T-DXd在HER2+晚期乳腺癌一線(xiàn)治療的潛力，其單藥治療和聯(lián)合帕妥珠單抗治療的12個(gè)月PFS率分別達(dá)到了80.8%和89.4%，兩組確認(rèn)的ORR分別為76.0%和84.0%[9]。而DB09研究是T-DXd在全球范圍內(nèi)首個(gè)頭對(duì)頭挑戰(zhàn)HER2+晚期一線(xiàn)治療方案THP的III期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果也不負(fù)眾望，T-DXd聯(lián)合帕妥珠單抗治療組的mPFS首次突破三年大關(guān)，并展現(xiàn)出顯著的臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，刷新了HER2+晚期乳腺癌一線(xiàn)治療方案的患者獲益記錄，有望引領(lǐng)HER2+晚期乳腺癌一線(xiàn)治療邁入ADC新時(shí)代。

持續(xù)創(chuàng)新，T-DXd不斷重塑HER2+乳腺癌治療版圖

T-DXd作為新型ADC藥物，憑借其獨(dú)特創(chuàng)新性結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)——采用高效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載藥、特異性可裂解四肽連接子（GGFG）及高達(dá)8:1的藥物抗體比，并且基于高活性載藥DXd的良好膜滲透性，能高效發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)其抗腫瘤活性。目前，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)快速發(fā)展以及臨床對(duì)優(yōu)效性治療策略需求日益迫切的背景下，T-DXd在HER2+晚期乳腺癌治療版圖上不斷探索創(chuàng)新。

T-DXd在既往DB01和DB02研究中已經(jīng)展現(xiàn)出后線(xiàn)治療上的突破性成果，其在更前線(xiàn)治療的有效性也在積極探索中。DB03研究[10]是全球首個(gè)在二線(xiàn)治療中直接對(duì)比T-DXd和T-DM1并取得成功的國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)，具有重要里程碑意義，結(jié)果顯示，T-DXd組的mPFS達(dá)到28.8個(gè)月，約為T(mén)-DM1組（6.8個(gè)月）的4倍，mOS亦顯著延長(zhǎng)至52.6個(gè)月，接近一線(xiàn)CLEOPATRA研究中的生存數(shù)據(jù)（mOS 57.1個(gè)月），給患者帶來(lái)了前所未有的治療獲益，獲得了國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南的一致推薦，2025年《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)CSCO乳腺癌診療指南》還將T-DXd升級(jí)為曲妥珠單抗和TKI治療失敗患者的I級(jí)推薦優(yōu)選方案，進(jìn)一步鞏固了T-DXd在HER2+晚期乳腺癌中二線(xiàn)治療中的標(biāo)準(zhǔn)地位。同時(shí)，T-DXd還于今年成功被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，降低了經(jīng)濟(jì)因素對(duì)其臨床普遍應(yīng)用的限制，顯著提高了藥物可及性，意味著更多的患者能從T-DXd治療中獲益。

基于本次ASCO大會(huì)公布的DB09研究數(shù)據(jù)，T-DXd治療線(xiàn)數(shù)的前移不斷刷新著治療獲益的上限，創(chuàng)造了晚期一線(xiàn)mPFS突破三年大關(guān)的卓越成績(jī)。并且從PFS2的曲線(xiàn)上看，一線(xiàn)使用T-DXd聯(lián)合帕妥珠單抗并不影響后續(xù)治療的獲益，這一點(diǎn)也從OS曲線(xiàn)趨勢(shì)上得到初步證實(shí)，期待T-DXd聯(lián)合帕妥珠單抗這一突破性組合加速落地臨床，讓更多的HER2+乳腺癌患者在一線(xiàn)階段即可獲得更長(zhǎng)時(shí)間的疾病控制和生存獲益。

總之，T-DXd不斷對(duì)現(xiàn)行的抗HER2治療標(biāo)準(zhǔn)和臨床難題發(fā)起挑戰(zhàn)，每一次成功突破都不斷重塑著HER2+乳腺癌治療版圖，相信未來(lái)T-DXd在乳腺癌治療領(lǐng)域能為更多的患者帶來(lái)希望和福祉。

總結(jié)與展望

DB09研究成果的發(fā)布在HER2+晚期乳腺癌領(lǐng)域具有劃時(shí)代意義，或?qū)⒅厮蹾ER2+乳腺癌的一線(xiàn)治療格局，推動(dòng)晚期一線(xiàn)抗HER2治療邁向高標(biāo)準(zhǔn)。從乳腺癌治療歷程來(lái)看，HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療手段歷經(jīng)多次革新，從傳統(tǒng)單一化療，到精準(zhǔn)的單靶、雙靶治療，再到大小分子藥物聯(lián)合應(yīng)用的深度探索，直至如今T-DXd聯(lián)合帕妥珠單抗治療的重大突破，每一次轉(zhuǎn)變都為患者帶來(lái)了更優(yōu)的生存獲益，見(jiàn)證了醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展進(jìn)步的歷程。

從晚期后線(xiàn)治療的成功，到二線(xiàn)治療的拓展，再到如今成功挑戰(zhàn)晚期一線(xiàn)治療金標(biāo)準(zhǔn)，T-DXd展現(xiàn)出了強(qiáng)大的治療潛力。目前，T-DXd在早期乳腺癌新輔助治療和輔助治療中的研究也正在積極開(kāi)展中。展望未來(lái)，以T-DXd為代表的新型ADC類(lèi)藥物有望為乳腺癌治療的未來(lái)發(fā)展帶來(lái)更多的可能性。一方面，ADC聯(lián)合用藥策略的探索將不斷推進(jìn)，以突破單一治療的局限，進(jìn)一步提高治療效果；另一方面，挖掘療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，精準(zhǔn)篩選ADC藥物的獲益人群，促進(jìn)個(gè)性化診療實(shí)現(xiàn)等等。同時(shí)，我們也期待更多高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)的發(fā)布，進(jìn)一步推動(dòng)HER2+乳腺癌治療革新，為患者帶來(lái)更優(yōu)的生存獲益。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

李曼教授

大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院腫瘤學(xué)科主任、教研室主任

醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師

• I期臨床試驗(yàn)病房主任
  

• 遼寧省特聘教授
  

• 遼寧省百千萬(wàn)人才百人層次
  

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)常務(wù)理事
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺腫瘤整合康復(fù)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)副主任委員
  

• 遼寧省抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 大連市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)主任委員

醫(yī)學(xué)界腫瘤領(lǐng)域

參考文獻(xiàn)：

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