（2025年5月9日出版，醫(yī)藥研發(fā)達(dá)人中文版“出海日本”第8期，系列A《日本的臨床試驗(yàn)和藥品市場(chǎng)》第四篇）

引言

當(dāng)全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)駛?cè)肷钏畢^(qū)，創(chuàng)新藥“出海”已不僅是企業(yè)擴(kuò)張的必選項(xiàng)，更是中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)的戰(zhàn)略支點(diǎn)。日本作為全球第三大醫(yī)藥市場(chǎng)，與中國(guó)藥企在靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)、成本控制方面優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，成為中國(guó)創(chuàng)新藥企出海的重要一站。

中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)始終致力于深化中日醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)合作，并在醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域取得了一系列實(shí)質(zhì)性成果。為全面助力中國(guó)藥監(jiān)、生物技術(shù)公司、投資界深入了解日本藥品監(jiān)管法規(guī)、申報(bào)流程、溝通交流以及生產(chǎn)和檢查等相關(guān)事宜，我會(huì)聯(lián)合研發(fā)客、上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心以及泰格醫(yī)藥，共同開(kāi)設(shè)“出海日本”專(zhuān)欄，特邀日本法規(guī)監(jiān)管領(lǐng)域的資深專(zhuān)家發(fā)布專(zhuān)業(yè)性文章。撰稿人包括著名的藥品開(kāi)發(fā)及監(jiān)管專(zhuān)家植村昭夫博士、東內(nèi)祥浩先生和高野哲臣先生。同時(shí)研發(fā)客主編毛冬蕾女士還將對(duì)日本政府、學(xué)術(shù)界以及中日兩國(guó)業(yè)內(nèi)專(zhuān)家進(jìn)行訪談，共同探討開(kāi)發(fā)及監(jiān)管熱門(mén)話題。

中國(guó)藥促會(huì)中日醫(yī)藥合作交流

聯(lián)系人：馬明堯

電話：13520846026

郵箱：mamy@phirda.com

撰文| 醫(yī)藥研發(fā)達(dá)人主編 高野哲臣（t2T Healthcare股份公司總裁兼首席執(zhí)行官）

翻譯｜項(xiàng)安波（石藥集團(tuán)） 董方（東方伊諾醫(yī)療科技）

中文版翻譯負(fù)責(zé)人｜醫(yī)藥研發(fā)達(dá)人主編 高野哲臣

?ICH-GCP于1997年在日本以GCP省令頒布翌年實(shí)施，J-GCP雖然反映ICH-GCP但仍有差異，特別是研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人被賦予了過(guò)多職責(zé)，以及各研究機(jī)構(gòu)各自制定知情同意書(shū)（ICF, Informed Consent Form）模版等，構(gòu)成了日本特有的現(xiàn)象。

?J-GCP體制下，與ICH-GCP相比，由于大量文件需以研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人為收發(fā)對(duì)象，造成申辦者、倫理委員會(huì)（IRB, Institutional Review Board）、主要研究者與研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人之間不必要文件往來(lái)。這只是其中一個(gè)例子，筆者呼吁對(duì)日本當(dāng)前不合理、非高效、不夠迅速、過(guò)于注重質(zhì)量、成本高昂、且落后于時(shí)代發(fā)展的臨床試驗(yàn)制度進(jìn)行根本性變革。

?R&D Head Club 制定日本 ICH 通用模板，日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（JPMA）修訂后，厚生勞動(dòng)省推薦并呼吁各方積極采用。筆者向包括中國(guó)在內(nèi)的海外制藥企業(yè)建議：今后，在日本開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)積極采用JPMA制定的ICF通用模板。

本系列A《日本的臨床試驗(yàn)和藥品市場(chǎng)》第四篇，由高野向大家介紹“ICH-GCP與J-GCP的區(qū)別”，以及由此差異所催生的“日本的知情同意書(shū)（ICF, Informed Consent Form）通用模板”。

需要注意的是，本文多處亦包含筆者的主觀觀點(diǎn)，敬請(qǐng)讀者留意。

01

ICH-GCP與J-GCP的區(qū)別

如、系列A第一篇的《日本臨床試驗(yàn)的歷史（上）》中所述，ICH E6（GCP）于1996年6月10日達(dá)到E6（R1）的第4階段，并于1997年3月在日本作為GCP省令（新GCP）頒布，1998年4月全面實(shí)施。

這部J-GCP（GCP省令，新GCP）雖然是為了反映ICH-GCP而制定的，但正如圖1所示，從1997年頒布起直至今天，ICH-GCP與J-GCP之間依然存在差異。由這些差異所引發(fā)的問(wèn)題——例如，各家研究機(jī)構(gòu)各自設(shè)立倫理委員會(huì)（IRB, Institutional Review Board）并自行制定知情同意書(shū)（ICF）模板——可以說(shuō)是日本特有的現(xiàn)象，但筆者認(rèn)為，這已成為當(dāng)今日本出現(xiàn)藥品錯(cuò)失問(wèn)題和藥品上市延遲問(wèn)題再度加劇的原因之一。

在ICH-GCP制定之前，日本自1990年10月起就實(shí)施了局長(zhǎng)通知（舊GCP），因此GCP省令（新GCP）在基本反映ICH-GCP的同時(shí)，仍以延續(xù)局長(zhǎng)通知（舊GCP）的形式于1997~1998年公布及實(shí)施。

如前所述，ICH-GCP與J-GCP之間存在差異。例如，在J-GCP框架下，不允許申辦者（Sponsor）與主要研究者直接簽署合同，而僅允許申辦者與研究機(jī)構(gòu)簽署合同。

此外，原則上要求各實(shí)施臨床試驗(yàn)的研究機(jī)構(gòu)必須各自設(shè)立IRB，且向IRB提出審查申請(qǐng)的主體不是主要研究者，而是該研究機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)人（如院長(zhǎng)）。

J-GCP還進(jìn)一步規(guī)定，研究機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)人須承擔(dān)選任從事臨床試驗(yàn)行政工作的事務(wù)人員的職責(zé)，即設(shè)立“臨床試驗(yàn)辦公室”。（圖1）

圖1. ICH-GCP與J-GCP（GCP省令）的主要區(qū)別（節(jié)選）

（高野哲臣，t2T Healthcare Inc.，2025年4月20日制作）

根據(jù)PMDA的公開(kāi)信息

（https://www.pmda.go.jp/review-services/trials/0008.html）

此外，J-GCP（GCP省令）中從臨床試驗(yàn)申辦到合同簽署的流程（圖2）顯示，日本的J-GCP體制下，由于研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人承擔(dān)著極為重要的職責(zé)，因此有很多必須以研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人為收件人和發(fā)件人的文件。然而，在日本，圍繞慢性疾病（如生活習(xí)慣病）開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，往往是在個(gè)人診所（Clinic）中進(jìn)行，而診所的“主要研究者 = 研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人”。因此，從圖2中的⑤“臨床試驗(yàn)的指示與決定通知書(shū)”等文件開(kāi)始，從臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前一直到試驗(yàn)結(jié)束/中止后，在主要研究者與研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人之間會(huì)存在許多不必要的文件往來(lái)。

再者，由于J-GCP中賦予研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人的職責(zé)（圖1），也導(dǎo)致在臨床試驗(yàn)期間與安全性信息相關(guān)的IRB審查次數(shù)和文件處理量明顯高于美國(guó)。

(https://www.jpma.or.jp/information/evaluation/symposium/Rinsho_202502_Soukai.html)

圖2. 日本J-GCP中從臨床試驗(yàn)申辦到合同簽署的流程【現(xiàn)行體制】

（引自“厚生勞動(dòng)省的第12屆關(guān)于臨床試驗(yàn)運(yùn)作方式研究會(huì)，資料2，2007年2月28日，東京”，部分改編）

此外，如圖3所示，日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（JPMA）早在2007年時(shí)就已提出建議：“應(yīng)將臨床試驗(yàn)中研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人的多數(shù)職責(zé)轉(zhuǎn)移至主要研究者，如ICH-GCP中設(shè)定的那樣，相應(yīng)的權(quán)利與義務(wù)應(yīng)向主要研究者集中。”然而，該建議至今尚未被落實(shí)。

圖3. J-GCP中從臨床試驗(yàn)申辦到合同簽署的流程【日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（JPMA）的建議】

（引自“厚生勞動(dòng)省的第12屆關(guān)于臨床試驗(yàn)運(yùn)作方式研究會(huì)，資料2，2007年2月28日，東京”，部分改編）

目前，ICH-GCP（E6）正在進(jìn)行全面修訂，其最新版本E6(R3)的原則（Principles）及附件1（Annex 1）已于2025年1月6日達(dá)到第4階段，而E6(R3)的附件2（Annex 2）也已于2024年11月至2025年3月進(jìn)行公開(kāi)征求意見(jiàn)。

隨著E6(R3)的推行，全球范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)將迅速向包括去中心化臨床試驗(yàn)（DCT, Decentralized Clinical Trials）、實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Pragmatic Clinical Trials）以及真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real-World Data）等在內(nèi)的新型臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ酵七M(jìn)。

為了響應(yīng)E6(R3)，日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）在2025～2026年間肯定會(huì)對(duì)J-GCP（GCP省令）進(jìn)行全面修訂。如果不借此機(jī)會(huì)對(duì)日本當(dāng)前不合理、非高效、不夠迅速、過(guò)于注重質(zhì)量、成本高昂、且落后于時(shí)代發(fā)展的臨床試驗(yàn)制度進(jìn)行根本性變革，那么筆者認(rèn)為日本所面臨的藥品錯(cuò)失與藥品上市延遲問(wèn)題今后也無(wú)法得到實(shí)質(zhì)性改善。

02

各研究機(jī)構(gòu)自有的知情同意書(shū)（ICF）模板

接下來(lái)，將圍繞由ICH-GCP與J-GCP差異所引發(fā)的問(wèn)題之一——各研究機(jī)構(gòu)自有的ICF模板進(jìn)行說(shuō)明。

在日本開(kāi)展臨床試驗(yàn)的研究機(jī)構(gòu)中，許多醫(yī)院擁有各自的模板用于知情同意書(shū)（ICF），并要求在院內(nèi)的所有臨床試驗(yàn)中使用該模板來(lái)制作ICF，筆者考慮原因如下：

• 無(wú)論是哪個(gè)科室的哪項(xiàng)臨床試驗(yàn)，都必須由研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人（院長(zhǎng)）向院內(nèi)IRB提交審查申請(qǐng)，且研究機(jī)構(gòu)是臨床試驗(yàn)合同的簽署者。因此，無(wú)論是從院長(zhǎng)、院長(zhǎng)管理下的臨床試驗(yàn)辦公室還是院內(nèi)IRB的立場(chǎng)出發(fā)，始終使用研究機(jī)構(gòu)自有的ICF模板，更有利于確認(rèn)GCP合規(guī)性、補(bǔ)充設(shè)施要求等方面的管理。

• 始終使用研究機(jī)構(gòu)的自有模板可確保內(nèi)容格式、邏輯順序和術(shù)語(yǔ)表達(dá)的一致性，因而臨床試驗(yàn)辦公室在準(zhǔn)備IRB審查資料時(shí)能更高效地進(jìn)行事前確認(rèn)，院內(nèi)IRB委員也更易于審查，主要研究者（PI）/次級(jí)研究人員（Sub-I）與臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）也能更順利地開(kāi)展臨床試驗(yàn)參與者的知情同意說(shuō)明工作。

• 主要研究者作為研究機(jī)構(gòu)的一員，如不使用已經(jīng)獲得研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人（院長(zhǎng)）、臨床試驗(yàn)辦公室和院內(nèi)IRB共識(shí)的模板，而試圖以其他模版制作的ICF來(lái)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，也是不現(xiàn)實(shí)的。

盡管申辦者通常會(huì)提供ICF草案，但其模板因申辦者而異。如前所述，日本多數(shù)實(shí)施臨床試驗(yàn)的研究機(jī)構(gòu)會(huì)要求在提交IRB前，將申辦者的模板轉(zhuǎn)換為研究機(jī)構(gòu)的自有模板。這往往意味著CRA（臨床監(jiān)查員）和CRC需要花費(fèi)數(shù)小時(shí)乃至十幾小時(shí)對(duì)每個(gè)申辦者的ICF進(jìn)行替換和內(nèi)容修改，同時(shí)還需在申辦者內(nèi)部進(jìn)行該版本ICF的公司層級(jí)審批，這一流程可能需耗時(shí)幾天至兩周。這樣的流程在每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中、每一家研究機(jī)構(gòu)中都會(huì)被重復(fù)執(zhí)行，從而在全國(guó)范圍內(nèi)累積產(chǎn)生龐大的資源消耗與人力成本。

(https://www.jpma.or.jp/information/evaluation/results/allotment/q83i5d0000000plj-att/CL_202406_material.pdf)

值得一提的是，盡管GCP規(guī)定的必需要素都被涵蓋，但由于各研究機(jī)構(gòu)的ICF模板存在差異，即使是同一臨床試驗(yàn)，不同的研究機(jī)構(gòu)向臨床試驗(yàn)參與者提供的信息（解釋內(nèi)容）也會(huì)有所不同。筆者認(rèn)為，從臨床試驗(yàn)參與者的角度來(lái)看，這種狀況絕非理想。

03

日本ICH通用模板的制定、發(fā)布與使用推廣

解決各研究機(jī)構(gòu)自有ICF模板所帶來(lái)的問(wèn)題，使研究機(jī)構(gòu)與申辦者實(shí)現(xiàn)雙贏的，是新開(kāi)發(fā)的日本ICH通用模板。

該模板由一個(gè)日本制藥企業(yè)研發(fā)部門(mén)負(fù)責(zé)人組成的自發(fā)性組織——R&D Head Club

（https://rdhead-club.com/）

JPMA制定的ICF通用模板，在整體結(jié)構(gòu)及對(duì)臨床試驗(yàn)的一般性說(shuō)明內(nèi)容方面設(shè)定為不可更改，同時(shí)對(duì)于臨床試驗(yàn)特有內(nèi)容也規(guī)定了一定的填寫(xiě)規(guī)范，從而確保其作為全國(guó)統(tǒng)一模板的意義不被削弱，實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床試驗(yàn)參與者信息的統(tǒng)一，同時(shí)達(dá)到減輕研究機(jī)構(gòu)及申辦者在ICF的制作、審查和同意說(shuō)明工作方面的負(fù)擔(dān)。

值得注意的是，由JPMA制定的這份ICF通用模板，在圖4中“日本藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)對(duì)藥品錯(cuò)失和藥品上市延遲的措施示例”一欄所提及的 “7. Common ICF Template”，已被MHLW在2024年7月4日以醫(yī)政局研究開(kāi)發(fā)政策課長(zhǎng)及醫(yī)藥局藥品審查管理課長(zhǎng)發(fā)布的通知（醫(yī)政研發(fā)0704第1號(hào)、醫(yī)藥藥審發(fā)0704第2號(hào)）《關(guān)于在臨床試驗(yàn)中使用知情同意書(shū)通用格式的利用推薦通知》

（https://www.mhlw.go.jp/content/10800000/001272350.pdf）

JPMA對(duì)該2024年7月4日MHLW通知的英文翻譯版鏈接如下：

https://www.jpma.or.jp/information/evaluation/results/allotment/q83i5d0000000plj-att/CL_202411_Notification_en.pdf

有關(guān)ICF通用模板的JPMA官方資料鏈接整理如下：

JPMA藥品評(píng)審委員會(huì) 臨床評(píng)價(jià)分會(huì)的說(shuō)明（2025年4月）

https://www.jpma.or.jp/information/evaluation/results/allotment/CL_202406_material.html

知情同意書(shū)（ICF）通用模板（第1.2版、2025年3月28日）

https://www.jpma.or.jp/information/evaluation/results/allotment/q83i5d0000000plj-att/CL_202503_ICF_ver.1.2.docx

知情同意書(shū)（ICF）通用模板（第1.2版、2025年3月28日）[參考英文翻譯版]

https://www.jpma.or.jp/information/evaluation/results/allotment/q83i5d0000000plj-att/CL_202503_ICF_ver.1.2_en.docx

知情同意書(shū)（ICF）通用模板 說(shuō)明資料

https://www.jpma.or.jp/information/evaluation/results/allotment/q83i5d0000000plj-att/CL_202406_material.pdf

知情同意書(shū)（ICF）通用模板 宣傳手冊(cè)

https://www.jpma.or.jp/information/evaluation/results/allotment/q83i5d0000000plj-att/CL_202408_material.pdf

知情同意書(shū)（ICF）通用模板 宣傳手冊(cè)[參考英文翻譯版]

https://www.jpma.or.jp/information/evaluation/results/allotment/q83i5d0000000plj-att/CL_202411_Material_en.pdf

截至2025年4月15日，已有包括以下所列企業(yè)在內(nèi)的30家制藥企業(yè)導(dǎo)入了ICF通用模板。與此同時(shí)，越來(lái)越多的研究機(jī)構(gòu)也在推進(jìn)其使用。

旭化成制藥、Aska Pharmaceutical、安斯泰來(lái)制藥、艾伯維、EA制藥、大冢制藥、MSD、Kissei Pharmaceutical、杏林制藥、葛蘭素史克、鹽野義制藥、生化學(xué)工業(yè)（Seikagaku Corporation）、Zeria Pharmaceutical、大正制藥、大鵬藥品工業(yè)、武田藥品工業(yè)、田邊三菱制藥、帝國(guó)制藥、日本勃林格殷格翰、拜耳藥品、輝瑞、富士膠片富山化學(xué)、丸石制藥（Maruishi Pharmaceutical）、丸保（Maruho）、楊森制藥

最后，筆者希望包括中國(guó)在內(nèi)的外國(guó)制藥企業(yè)，今后在日本開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)，能夠積極采用JPMA制定的ICF通用模板。

綜上，圍繞“ICH-GCP與J-GCP的差異”，以及“日本的ICF通用模板”進(jìn)行了介紹。為了解決日本的藥品錯(cuò)失與藥品上市延遲問(wèn)題，筆者認(rèn)為修訂J-GCP中不合理和非高效的部分，以及推廣ICF通用模板是非常重要的。

下一篇（系列A第五篇）將介紹：關(guān)于【日本藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)對(duì)藥品錯(cuò)失和藥品上市延遲的措施示例】中的【日本的臨床試驗(yàn)IRB，例如中心倫理(*)的推進(jìn)】等內(nèi)容。（請(qǐng)參見(jiàn)中的圖4第5項(xiàng)）

(*)中心倫理：每個(gè)臨床試驗(yàn)只有一個(gè)IRB

下期預(yù)告

Next Preview

預(yù)計(jì)于2025年5月中旬出版的第9期，將刊登系列C《名人訪談》第二篇，由毛冬蕾女士執(zhí)筆。

之后的第10期將于5月下旬出版，收錄系列B《日本監(jiān)管制度及其實(shí)際情況》第四篇，作者為東內(nèi)祥浩先生。

高野哲臣先生主筆的系列A《日本的臨床試驗(yàn)和藥品市場(chǎng)》第五篇，計(jì)劃于2025年6月上旬出版，敬請(qǐng)期待。

編輯：毛冬蕾、高野哲臣

中文版第8期作者簡(jiǎn)介

高野哲臣

/ Author

高野哲臣（Tetsuomi Takano），t2T Healthcare Inc.的創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官

高野哲臣擁有超過(guò)32年的臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，涉獵多個(gè)治療領(lǐng)域，并在日本、中國(guó)、韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣等亞洲國(guó)家和地區(qū)積累了深厚的開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略、項(xiàng)目管理、臨床開(kāi)發(fā)、法規(guī)情報(bào)及法規(guī)事務(wù)經(jīng)驗(yàn)。曾在安斯泰來(lái)制藥臨床開(kāi)發(fā)部門(mén)擔(dān)任要職，負(fù)責(zé)從首次人體試驗(yàn)（IND）提交到亞洲國(guó)家和地區(qū)新藥申請(qǐng)（NDA）的批準(zhǔn)工作。

高野哲臣與亞洲各國(guó)和地區(qū)的意見(jiàn)領(lǐng)袖建立了廣泛聯(lián)系，熱衷于參與行業(yè)活動(dòng)，曾擔(dān)任日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（JPMA）國(guó)際委員會(huì)亞洲部會(huì)副主席、日本藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）舉行的APEC卓越中心MRCT研討會(huì)項(xiàng)目委員會(huì)成員及演講者、紅龍會(huì)研討會(huì)聯(lián)合創(chuàng)始人及常駐演講者等多重角色。

此外，他還是PMDA中國(guó)專(zhuān)家委員會(huì)的成員，并聯(lián)合創(chuàng)立了《醫(yī)薬研発達(dá)人 醫(yī)藥研發(fā)達(dá)人》雜志，擔(dān)任主編及主要撰稿人。

高級(jí)日語(yǔ)譯者簡(jiǎn)介

本專(zhuān)欄特邀多名在日本留學(xué)、工作多年，擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的學(xué)者精準(zhǔn)翻譯，旨在準(zhǔn)確傳達(dá)作者原意，幫助國(guó)內(nèi)讀者更好了解日本的監(jiān)管理念及產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢(shì)。

項(xiàng)安波 博士

/ Translator

石藥集團(tuán)臨床事業(yè)部總裁兼首席醫(yī)學(xué)官（非腫瘤）

項(xiàng)博士為日本筑波大學(xué)醫(yī)學(xué)博士，曾在GSK（日本）公司從事新藥研發(fā)工作長(zhǎng)達(dá)14年，期間榮獲GSK R&D’s Exceptional Science Award Program獎(jiǎng)項(xiàng)，擁有11年中國(guó)執(zhí)業(yè)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)及逾25年在中日兩國(guó)創(chuàng)新藥臨床開(kāi)發(fā)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

董方

/ Translator

東方伊諾（蘇州）醫(yī)療科技有限公司創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼CEO

董方為日本國(guó)立筑波大學(xué)大學(xué)院碩士，日本化學(xué)藥品株式會(huì)社臨床診斷試劑事業(yè)部GMP技術(shù)總監(jiān)。20多年留日經(jīng)驗(yàn)。免疫檢測(cè)方法學(xué)專(zhuān)家，國(guó)家“十二五”863課題負(fù)責(zé)人，深耕阿爾茨海默病和過(guò)敏原快速定量檢測(cè)相關(guān)診斷產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，并具有全流程經(jīng)驗(yàn)，蘇州高新區(qū)領(lǐng)軍人才，蘇州市過(guò)敏防治研究會(huì)理事。

《醫(yī)藥研發(fā)達(dá)人》簡(jiǎn)介

Column Introduction

研發(fā)客旗下的《醫(yī)藥研發(fā)達(dá)人》于2021年7月創(chuàng)刊，一方面“向日本讀者以日語(yǔ)傳遞中國(guó)的藥品開(kāi)發(fā)及監(jiān)管相關(guān)信息，另一方面“向中國(guó)讀者以中文傳遞日本的藥品開(kāi)發(fā)及監(jiān)管相關(guān)信息”，旨在“成為中日醫(yī)藥發(fā)展的橋梁”。自創(chuàng)刊至2024年3月11日（周一）發(fā)行的第69期，以每?jī)芍苤芤话l(fā)行的頻率，每年發(fā)行了25期的日文版，向日本讀者以日語(yǔ)（夾帶中文）傳遞中國(guó)的藥品開(kāi)發(fā)及監(jiān)管相關(guān)信息。

第一節(jié) 胃癌

常用細(xì)胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用動(dòng)物模型：

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移小鼠模型（本質(zhì)上還是一個(gè)移植瘤模型）

第二節(jié) 肺癌

常用細(xì)胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用動(dòng)物模型：

非小細(xì)胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原發(fā)肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三節(jié) 乳腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

ER陽(yáng)性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER陰性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用動(dòng)物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原發(fā)乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原發(fā)乳腺癌大鼠模型（Wistar）

轉(zhuǎn)HER2/neu小鼠模型

轉(zhuǎn)MMTV-PyMT小鼠模型

第四節(jié) 肝癌

常用細(xì)胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用動(dòng)物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

轉(zhuǎn)HBX小鼠模型

原發(fā)肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五節(jié) 宮頸癌

常用細(xì)胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用動(dòng)物模型：

小鼠人宮頸癌移植瘤模型

第六節(jié) 結(jié)腸癌

常用細(xì)胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用動(dòng)物模型：

結(jié)腸癌全身轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型

第七節(jié) 淋巴癌

淋巴癌按照大類(lèi)分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用細(xì)胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用細(xì)胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

濾泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（SUDHL4，F(xiàn)arage）

ABC型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴細(xì)胞白血病（Jurkat）

套細(xì)胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T細(xì)胞淋巴瘤（SNK-6）

常用動(dòng)物模型：

異種原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八節(jié) 卵巢癌

常用細(xì)胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用動(dòng)物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九節(jié) 甲狀腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用動(dòng)物模型：

甲狀腺癌移植瘤小鼠模型

第十節(jié) 鼻咽癌

常用細(xì)胞系（株）：

人鼻咽高分化鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用動(dòng)物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一節(jié) 頭頸癌

常用細(xì)胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用動(dòng)物模型：

頭頸癌移植瘤小鼠模型

第十二節(jié) 食道癌

常用細(xì)胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用動(dòng)物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三節(jié) 腎癌

常用細(xì)胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用動(dòng)物模型：

腎癌移植瘤小鼠模型

第十四節(jié) 膽管癌

常用細(xì)胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用動(dòng)物模型：

膽管癌移植瘤小鼠模型

第十五節(jié) 胰腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用動(dòng)物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

轉(zhuǎn)Ras小鼠模型

第十六節(jié) 神經(jīng)腫瘤

常用細(xì)胞系（株）：

人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞（BT325，SHG-44）

人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U87，U373，H4）

腦干膠質(zhì)瘤細(xì)胞（LN229）

常用動(dòng)物模型：

移植瘤模型

第十七節(jié) 骨肉瘤

常用細(xì)胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用動(dòng)物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八節(jié) 皮膚癌

常用細(xì)胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC細(xì)胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC細(xì)胞株：A431，TE-354-T）

常用動(dòng)物模型：

移植瘤模型

第十九節(jié) 膀胱癌

常用細(xì)胞系（株）：

5637、T24

常用動(dòng)物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十節(jié) 前列腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用動(dòng)物模型：

前列腺癌異體移植瘤小鼠模型

長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組

為了響應(yīng)“長(zhǎng)三角一體化發(fā)展規(guī)劃”，推動(dòng)肺癌規(guī)范化診治及創(chuàng)新研究，2019年12月底，由上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院等40余家來(lái)自江、浙、滬、贛、皖地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，共同成立“長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），簡(jiǎn)稱(chēng)ECLUNG。上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科陸舜教授說(shuō)，臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步往往離不開(kāi)創(chuàng)新研究，而在肺癌診治領(lǐng)域中，依然有很多問(wèn)題亟待解決，其中就包括對(duì)非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌的研究。本協(xié)作組是由長(zhǎng)三角地區(qū)47家具有一定肺部腫瘤診療及臨床轉(zhuǎn)化研究實(shí)力的醫(yī)療單位聯(lián)合組成，是一個(gè)研究型、非盈利性學(xué)術(shù)團(tuán)體。成立協(xié)作組的目的，是通過(guò)設(shè)計(jì)、開(kāi)展胸部腫瘤研究領(lǐng)域的多中心臨床試驗(yàn)及轉(zhuǎn)化研究，特殊病例多中心會(huì)診等，為胸部腫瘤臨床實(shí)踐提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，促進(jìn)長(zhǎng)三角地區(qū)胸部腫瘤的診療、轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高東部地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國(guó)際影響力。

長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組青年專(zhuān)家委員會(huì)

長(zhǎng)三角肺癌青年專(zhuān)家委員會(huì)是長(zhǎng)三角地區(qū)中青年胸部腫瘤醫(yī)生交流，學(xué)習(xí)，分享的重要平臺(tái)，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士團(tuán)隊(duì)，2021年6月改名長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組青年專(zhuān)家委員會(huì)，簡(jiǎn)稱(chēng)ECLUNG YOUNG。這些中青年胸部腫瘤醫(yī)生都是長(zhǎng)三角地區(qū)乃至全國(guó)胸部腫瘤領(lǐng)域最為活躍的群體，他們思維敏捷，想法多樣，交流直接，易于溝通，緊跟時(shí)代，是我國(guó)胸部腫瘤界未來(lái)的骨干力量。

ECLUNG共識(shí)/指南系列

隨著ECLUNG青委會(huì)推出首部全國(guó)專(zhuān)家共識(shí)《中國(guó)實(shí)體瘤NTRK融合基因臨床診療專(zhuān)家共識(shí)》后，系列國(guó)際/全國(guó)專(zhuān)家共識(shí)/指南陸續(xù)推出，并相繼在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等國(guó)際知名期刊發(fā)表。這些為胸部腫瘤臨床實(shí)踐提供高級(jí)別的循證學(xué)依據(jù)，促進(jìn)長(zhǎng)三角地區(qū)胸部腫瘤診療、轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高長(zhǎng)三角地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國(guó)際影響力。作為長(zhǎng)三角地區(qū)胸部腫瘤研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會(huì)把中國(guó)胸部腫瘤臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化研究長(zhǎng)三角模式探索作為奮斗的事業(yè)，迎難而上作為中國(guó)胸部腫瘤臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化研究長(zhǎng)三角模式探索的方向標(biāo)，ECLUNG新生代結(jié)合時(shí)代背景在未來(lái)四十年時(shí)間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰(zhàn)和亮劍。

長(zhǎng)三角肺癌與藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的故事

萌芽階段

中國(guó)抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)開(kāi)始于1960年，1983、1986和1990年，衛(wèi)生部就在臨床和科研條件較好的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，分別指定了三批臨床藥理基地。

產(chǎn)生階段

GCP的產(chǎn)生是臨床試驗(yàn)發(fā)展史上跨時(shí)代的大事。1995年，世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布了《世界衛(wèi)生組織藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個(gè)時(shí)候起，關(guān)于臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的法規(guī)，統(tǒng)稱(chēng)為GCP。

1996年5月，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國(guó)的廣泛認(rèn)可，代表了國(guó)際公認(rèn)的臨床試驗(yàn)操作規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，也是國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)必須遵循的GCP準(zhǔn)則。自此，GCP國(guó)際化進(jìn)程的大幕正式開(kāi)啟。

GCP的產(chǎn)生提高了臨床試驗(yàn)操作規(guī)范性要求，促使了臨床試驗(yàn)的社會(huì)化分工，產(chǎn)生了以合同研究組織（CRO）和機(jī)構(gòu)管理組織（SMO）為標(biāo)志性的商業(yè)組織，以及臨床研究監(jiān)查員（CRA）和臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）為標(biāo)志性的從業(yè)人員，從而誕生了臨床試驗(yàn)行業(yè)。

機(jī)構(gòu)動(dòng)員試驗(yàn)多方人員共同參與及相互配合，形成了研究人員-臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）-臨床研究監(jiān)查員（CRA）-質(zhì)控專(zhuān)員-項(xiàng)目管理員反饋整改互動(dòng)模式，對(duì)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的大量源數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)質(zhì)控。

2004年我國(guó)參加的第1個(gè)TKI國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)INTEREST（2004年4月正式啟動(dòng)，2006年底結(jié)束入組）。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕院士；北京協(xié)和醫(yī)院李龍蕓教授；廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授；上海胸科醫(yī)院廖美琳教授；復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院蔣國(guó)梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

發(fā)展階段

里程碑事件包括： ①國(guó)家藥監(jiān)局于1999年成立，建立起一只專(zhuān)業(yè)化的藥品監(jiān)管隊(duì)伍，以及史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求“722事件”；

②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國(guó)際視野；

③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發(fā)企業(yè)大量涌現(xiàn)；

④從十一五開(kāi)始，國(guó)家科技部和衛(wèi)健委共同參與的“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)明確支持醫(yī)院GCP平臺(tái)建設(shè)，與新藥研發(fā)的市場(chǎng)屬性相比更具社會(huì)功能屬性；

⑤2021年CDE頒布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》引發(fā)劇烈社會(huì)反響，也是一次正本清源的表態(tài)。

CheckMate 816是全球首個(gè)獲得EFS和pCR陽(yáng)性結(jié)果的免疫聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的3期臨床試驗(yàn)， 作為CheckMate 816試驗(yàn)的指導(dǎo)委員會(huì)成員、中國(guó)區(qū)PI，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授從設(shè)計(jì)階段就參與了該研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中國(guó)創(chuàng)新藥往事

1.改革開(kāi)放、實(shí)現(xiàn)人才積累：1978年中國(guó)改革開(kāi)放，隨后于1980年開(kāi)始大批中國(guó)學(xué)子逐步開(kāi)始走出國(guó)門(mén)留學(xué)美、歐、日等發(fā)達(dá)國(guó)家，經(jīng)過(guò)二十多年的學(xué)習(xí)基本打下了初步創(chuàng)新人才的基礎(chǔ)積累，通過(guò)或在海外知名高校求學(xué)、或在跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)任職、或在醫(yī)藥相關(guān)組織工作，逐步積淀、厚積薄發(fā)；

2.中國(guó)入世、實(shí)現(xiàn)鏈接世界：2001年12月11日中國(guó)正式加入WTO，中國(guó)與世界建立了更加廣泛的正式的深度鏈接，自此中國(guó)經(jīng)濟(jì)開(kāi)始實(shí)現(xiàn)高速增長(zhǎng)，為吸引海外留學(xué)人才回國(guó)，奠定了一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)條件及相關(guān)社會(huì)條件。自2003年開(kāi)始，包括醫(yī)藥領(lǐng)域在內(nèi)的諸多行業(yè)均有大批海外人才開(kāi)始逐步回國(guó)創(chuàng)業(yè)（如加思科王印祥、貝達(dá)丁列明、百濟(jì)神州王曉東、薇諾娜郭振宇等等）。藥品研發(fā)創(chuàng)新是一個(gè)“十年磨一劍”的長(zhǎng)期工程，通常需經(jīng)過(guò)十年以上的積累，才能逐步結(jié)果；

3.政策破局、實(shí)現(xiàn)新藥破繭：2015年畢井泉入局藥監(jiān)總局，大任擔(dān)當(dāng)，開(kāi)始大刀闊斧的藥審改革，以及至最終實(shí)現(xiàn)了《藥品管理法》的全面修訂，至此，為新藥研發(fā)創(chuàng)新?tīng)I(yíng)造了良好的政策環(huán)境，即引來(lái)全球資本的加持，新藥研發(fā)開(kāi)始進(jìn)入“百花盛放、百花爭(zhēng)艷”新時(shí)代。如果把中國(guó)的新藥研發(fā)創(chuàng)新，比作夜空中綻放的一束璀璨煙花，促成她需要三大階段：原材料的準(zhǔn)備階段、制作過(guò)程及成品階段、甄別合格品及燃放階段。三個(gè)階段、三大要素，一個(gè)不能少、順序也不能顛倒。

藥品是一種特殊商品，需要注冊(cè)、審批才能上市，企業(yè)在注冊(cè)批準(zhǔn)過(guò)程中的所有努力，就是藥品研發(fā)。因此，國(guó)家注冊(cè)審批系列政策就是指揮棒，指引著藥品研發(fā)。在改革開(kāi)放40年之際，我們?cè)噲D梳理醫(yī)藥研發(fā)監(jiān)管的變化歷程，通過(guò)數(shù)據(jù)透視政策對(duì)研發(fā)的影響，完整展現(xiàn)藥品研發(fā)的發(fā)展趨勢(shì)。回顧改革開(kāi)放40年間的醫(yī)藥政策，從不完善到比較完善，經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)而曲折的過(guò)程，我們今天所取得的成就，正是基于歷史的積淀。正如國(guó)家藥監(jiān)局徐景和副局長(zhǎng)所說(shuō)：“問(wèn)題是時(shí)代的聲音，也是變革的動(dòng)力，研究世界藥品監(jiān)管史，我們就會(huì)發(fā)現(xiàn)它就是一部問(wèn)題史。問(wèn)題史就是變革史，就是成長(zhǎng)史，就是進(jìn)步史”。

改革開(kāi)放前國(guó)家基本沒(méi)有認(rèn)識(shí)到藥品的特殊性，雖然有相關(guān)的制度，卻并未得以執(zhí)行。1963年衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部聯(lián)合下達(dá)的《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定(草案)》，是我國(guó)第一個(gè)關(guān)于藥品管理的綜合性法規(guī)，確立了藥品新產(chǎn)品的管理原則；1965年衛(wèi)生部、化工部聯(lián)合下達(dá)了《藥品新產(chǎn)品管理暫行辦法(草案)》，是我國(guó)執(zhí)行的第一個(gè)藥品新產(chǎn)品管理辦法。

從上述政策的發(fā)文單位（衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部、國(guó)家科委）可以看出，我國(guó)藥品的管理工作尚未開(kāi)成體系，還處于多頭管理階段。不僅如些，這些草案甚至還沒(méi)來(lái)得及貫徹實(shí)施，我國(guó)就進(jìn)入了文化大革命階段。這期間一個(gè)個(gè)“新藥”、“新產(chǎn)品”橫空出世，無(wú)須臨床試驗(yàn)，也無(wú)須藥政部門(mén)審批.....

1978年改革開(kāi)放，醫(yī)藥行業(yè)迎來(lái)了全新的發(fā)展機(jī)會(huì)，走向了科學(xué)監(jiān)管的漫漫長(zhǎng)路。

這一年國(guó)務(wù)院批轉(zhuǎn)了衛(wèi)生部《藥政管理?xiàng)l例(試行)》，這是我國(guó)第一個(gè)真正得以執(zhí)行的藥品管理辦法。1979年衛(wèi)生部、國(guó)家醫(yī)藥管理局根據(jù)《藥政管理?xiàng)l例》的有關(guān)規(guī)定聯(lián)合下達(dá)了《新藥管理辦法(試行)》，共16條內(nèi)容，對(duì)新藥的分類(lèi)、科研、臨床、鑒定、審批、生產(chǎn)到管理進(jìn)行了比較全面的規(guī)定，我國(guó)新藥研發(fā)開(kāi)始進(jìn)入新時(shí)期（但這個(gè)文件存在較嚴(yán)重的藥品審批權(quán)問(wèn)題，地方仍有一定的新藥審批權(quán)）。

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》于1985年7月1日施行，我國(guó)第一次以立法的形式確定了藥品管理制度。在此之前，都是采用國(guó)務(wù)院或政府部門(mén)規(guī)章制度的形式，這也是我國(guó)走向法治社會(huì)在醫(yī)藥領(lǐng)域的具體體現(xiàn)。1985年衛(wèi)生部還根據(jù)《藥品管理法》頒布了《新藥審批辦法》，并同步施行。從此，新藥的審批管理進(jìn)入到法制化階段。

1999年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局成立，藥品批準(zhǔn)注冊(cè)的權(quán)限由地方集中到了國(guó)家藥監(jiān)局。2002年《藥品注冊(cè)管理辦法》出臺(tái)，全國(guó)執(zhí)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)藥監(jiān)管開(kāi)成了一個(gè)相對(duì)獨(dú)立和完善的機(jī)構(gòu)與體系，掀開(kāi)了醫(yī)藥研發(fā)的新篇章，激發(fā)了企業(yè)的活力。但同時(shí)由于對(duì)藥品注冊(cè)理解的不成熟、注冊(cè)監(jiān)管的寬松，全國(guó)藥企藥品注冊(cè)熱情高漲。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2005、2006年連續(xù)兩年藥審中心承辦的藥品注冊(cè)申請(qǐng)超過(guò)2萬(wàn)個(gè)，2005年化藥和中藥的申報(bào)均超過(guò)1萬(wàn)個(gè)受理號(hào)。直到2007年的藥品注冊(cè)核查才加強(qiáng)了藥品申報(bào)資料真實(shí)性的核查，并出臺(tái)了2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》來(lái)加強(qiáng)監(jiān)管，才遏制住了企業(yè)狂熱的“注冊(cè)熱情”，進(jìn)入了平穩(wěn)發(fā)展階段。但藥物研發(fā)的不規(guī)范、不真實(shí)并沒(méi)有得到真正解決，同時(shí)藥品審評(píng)審批積壓?jiǎn)栴}嚴(yán)重，影響到了藥品創(chuàng)新的積極性。

直到2015年7.22臨床試驗(yàn)核查、國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》、啟動(dòng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作等一系列大動(dòng)作，才拉開(kāi)醫(yī)藥新政的大幕。伴隨2018年加入ICH，我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)開(kāi)始全面與國(guó)際接軌，三年間醫(yī)藥新政在研發(fā)領(lǐng)域的進(jìn)步是根本性的，改變的不只是藥品質(zhì)量本身，而是制藥人的觀念和理念，革除的是積重難返的詬病。

我國(guó)胸部腫瘤臨床研究與歐美仍有差距，亟需開(kāi)創(chuàng)臨床研究新領(lǐng)域

近年來(lái)，全球越來(lái)越多的學(xué)者和研究者都加入胸部腫瘤研究的陣營(yíng)中了，而且中國(guó)專(zhuān)家主導(dǎo)的研究越來(lái)越多，質(zhì)量也越來(lái)越高。在近幾年的國(guó)際大型會(huì)議如ESMO，AACR，ASCO中我們聽(tīng)到了很多中國(guó)聲音，我們自己的大會(huì)如CSCO會(huì)議也取得了出色成績(jī)。

但實(shí)事求是地說(shuō)，中國(guó)的臨床研究水平仍處于第二方隊(duì)，與世界先進(jìn)行列相比還有一定距離，這一點(diǎn)也明顯體現(xiàn)在新藥的批準(zhǔn)數(shù)量上，我們遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及歐美。這其實(shí)是與我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展歷程相匹配的，因?yàn)槲覀冋嬲⒅夭㈤_(kāi)展創(chuàng)新型的臨床研究至今不過(guò)十幾年。

在經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展的今天，我國(guó)亟需開(kāi)創(chuàng)更多臨床研究新領(lǐng)域，為世界經(jīng)濟(jì)作出自己的貢獻(xiàn)。而在經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域中，生物制藥是非常重要的部分。在歐、美、日等先進(jìn)的國(guó)家地區(qū)，生物制藥對(duì)于經(jīng)濟(jì)貢獻(xiàn)的重要程度可與大數(shù)據(jù)、基因芯片、機(jī)器人和人工智能相媲美，在中國(guó)，生物制藥也是一大經(jīng)濟(jì)支柱，應(yīng)該受到廣泛關(guān)注。

優(yōu)勢(shì)得天獨(dú)厚，中國(guó)腫瘤創(chuàng)新藥大有可為

我國(guó)抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無(wú)到有、從仿制走向創(chuàng)新的艱難過(guò)程。在抗腫瘤新藥的創(chuàng)制方面，中國(guó)的優(yōu)勢(shì)有兩個(gè)：

一、中國(guó)是制造大國(guó)。中國(guó)的原料生產(chǎn)排在世界前列，一旦成功開(kāi)發(fā)出產(chǎn)品，就可以大規(guī)模生產(chǎn)，從而大大降低成本。

二、中國(guó)是人口大國(guó)。產(chǎn)品銷(xiāo)售量越低，研發(fā)成本就越高，反之研發(fā)成本就會(huì)被攤薄。

從市場(chǎng)角度看，我國(guó)人口基數(shù)龐大，是生物制藥企業(yè)的絕佳市場(chǎng)，民族制藥企業(yè)應(yīng)該融入到世界的大市場(chǎng)中去。從研發(fā)角度看，患者基數(shù)大，也會(huì)加速臨床研究的入組。十幾年前，我國(guó)臨床研究做得比較少，質(zhì)量也較差，西方國(guó)家不愿納入中國(guó)患者的數(shù)據(jù)，而現(xiàn)在中國(guó)研究者的水平越來(lái)越高，國(guó)際大型臨床研究都喜歡納入中國(guó)患者，加快入組速度，從而提高新藥的上市速度，幫助更多患者。

另外，我國(guó)有很多專(zhuān)家從西方學(xué)成歸國(guó)，研究水平很高，也帶動(dòng)著中國(guó)研究逐漸趨近世界先進(jìn)行列。

研發(fā)藥物不像造自行車(chē)，我們?cè)熳孕熊?chē)有設(shè)計(jì)圖、有說(shuō)明書(shū)，照做就行，但一個(gè)藥物的研發(fā)凝聚了成千上萬(wàn)個(gè)科學(xué)家的辛勤勞動(dòng)，需要從零開(kāi)始做基礎(chǔ)研究找靶點(diǎn)，再針對(duì)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物，還要有幾百上千的患者共同參與做臨床研究。前期靶點(diǎn)研究可能花10年，藥物開(kāi)發(fā)可能又花10年，每個(gè)藥物的研發(fā)花費(fèi)可能是十幾、二十個(gè)億，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，最終成功上市率大概只有20-30%。而上市失敗藥物的研發(fā)成本只能由藥廠獨(dú)自承擔(dān)，這些失敗成本必須均攤到成功上市的藥物中，否則一個(gè)藥物的研發(fā)失敗就足以拖垮整個(gè)藥廠。

經(jīng)濟(jì)發(fā)展有自己的規(guī)律，藥物開(kāi)發(fā)也有自己的規(guī)律，開(kāi)發(fā)新藥需要投入大量資金，且失敗風(fēng)險(xiǎn)比其他行業(yè)高出太多，如果利潤(rùn)薄如紙片，企業(yè)不可能投入如此高額的研發(fā)成本，應(yīng)讓企業(yè)留有一部分利潤(rùn)去開(kāi)發(fā)新藥。

近10年來(lái)，中國(guó)抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無(wú)到有，從仿制（me-too）走向創(chuàng)新（first-in-class）的艱難歷程。從1960年開(kāi)始進(jìn)行抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)，至今已有60余年。并且隨著抗腫瘤新藥研發(fā)重點(diǎn)從仿制藥轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥，中國(guó)迎來(lái)了令人興奮的新藥創(chuàng)制時(shí)代。

中國(guó)抗腫瘤藥物研發(fā)的現(xiàn)狀、尚存在的問(wèn)題和挑戰(zhàn)以及應(yīng)該如何走向更好的創(chuàng)新之路

我國(guó)抗腫瘤新藥研發(fā)取得巨大進(jìn)步

既往我們國(guó)家新藥審批制度主要借鑒于美國(guó)FDA的成功經(jīng)驗(yàn)。近些年來(lái)，我國(guó)新藥審評(píng)審批速度不斷加快，并對(duì)許多仿制藥進(jìn)行了等效性探索，淘汰了一批低質(zhì)產(chǎn)品。如今，原研藥物得到國(guó)家政策方面的大力支持，因此原研創(chuàng)新將會(huì)是未來(lái)中國(guó)醫(yī)藥最重要的一個(gè)發(fā)展方向，體現(xiàn)出“中國(guó)智造”。此外，除了以藥品注冊(cè)為目的的臨床研究之外，我國(guó)由研究者發(fā)起的各類(lèi)臨床試驗(yàn)（IIT）已開(kāi)始占有越來(lái)越重要的地位，大大提高了新藥研發(fā)的效率，這也是我們國(guó)家的一大特點(diǎn)。為提高藥物可及性，我國(guó)更是開(kāi)通了“孤兒藥”這類(lèi)的快速審批通道，也加快了藥物審評(píng)審批的速度。

腫瘤是一類(lèi)嚴(yán)重危害國(guó)民健康的重大疾病，國(guó)家“十四五”發(fā)展規(guī)劃對(duì)我國(guó)腫瘤防治工作提出了很多具體的要求，如提高5年生存率等。要想達(dá)成這些目標(biāo)，就需要將大量生物醫(yī)藥國(guó)產(chǎn)化，提高可及性。而隨著新冠疫情的爆發(fā)，全世界生物醫(yī)藥的研發(fā)不可避免地受到了影響，但由于中國(guó)疫情防控成果良好，個(gè)人認(rèn)為我國(guó)的新藥研發(fā)進(jìn)程不會(huì)受到明顯影響。此外，雖然歐美國(guó)家對(duì)我國(guó)進(jìn)行了技術(shù)封鎖和打壓，但這更迫使我國(guó)在高新技術(shù)尤其是生物醫(yī)藥研發(fā)上“異軍突起”，在開(kāi)發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面做出更好的成績(jī)。

因此，我相信我國(guó)抗腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)取得進(jìn)步是勢(shì)不可擋的。

我國(guó)新藥研發(fā)尚存在的問(wèn)題

第一，在我們國(guó)家申請(qǐng)的新藥專(zhuān)利數(shù)量很多，但是臨床轉(zhuǎn)化率比較低。這涉及到政策層面，例如干細(xì)胞和免疫細(xì)胞領(lǐng)域的新藥審批，在我國(guó)是按照三甲、三乙、二甲、二乙相關(guān)醫(yī)院等級(jí)執(zhí)行相應(yīng)的審批權(quán)限，這樣備案審批的制度大大影響了研發(fā)團(tuán)隊(duì)進(jìn)入新的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展工作的進(jìn)度。對(duì)于該問(wèn)題，我們可以借鑒國(guó)際上比較先進(jìn)的做法，可以適當(dāng)賦予行業(yè)協(xié)會(huì)相關(guān)權(quán)利進(jìn)行審批，發(fā)揮行業(yè)協(xié)會(huì)的作用。這是政府在整個(gè)政策體制上需要做的重要?jiǎng)?chuàng)新改革。

第二，我國(guó)特別強(qiáng)調(diào)論文與晉升的關(guān)系，職稱(chēng)晉升制度限制了生物醫(yī)藥的原始創(chuàng)新。一旦我們把原始創(chuàng)新的相關(guān)結(jié)果發(fā)表成論文，相關(guān)專(zhuān)利便得不到很好的保護(hù)。如果不發(fā)表論文，研究者又無(wú)法申請(qǐng)到科研經(jīng)費(fèi)，得不到政府基金的支持。這是一個(gè)非常大的矛盾。

第三，我國(guó)仿制藥和創(chuàng)新藥、國(guó)產(chǎn)藥和進(jìn)口藥之間的醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)比例應(yīng)該要存在差別，以支持我們國(guó)有企業(yè)的發(fā)展，因?yàn)橥瑯拥膭?chuàng)新在我國(guó)非常不容易，需要我們政府對(duì)這一方面進(jìn)行支持。

現(xiàn)在，隨著整個(gè)國(guó)家對(duì)于科技成果、人才培養(yǎng)、人才轉(zhuǎn)化等激勵(lì)政策的出臺(tái)，我國(guó)生物醫(yī)藥的春天正在到來(lái)，百花齊放、百家爭(zhēng)鳴的氣象將更有利于我們國(guó)家生物醫(yī)藥的發(fā)展。

我國(guó)抗腫瘤新藥研發(fā)如何走向更好的創(chuàng)新之路

我們鼓勵(lì)原始創(chuàng)新，首先要在國(guó)家戰(zhàn)略層面上進(jìn)行政策制定，讓資本回歸理性。很多資本傾向于引進(jìn)帶有成型初步想法的專(zhuān)家進(jìn)行短平快的藥物開(kāi)發(fā)。資本的這種短視行為很不適合生物醫(yī)藥的研發(fā)，如果我們國(guó)家對(duì)這種短視行為加大限制力度，資本便會(huì)回歸理性。創(chuàng)新研發(fā)的項(xiàng)目在經(jīng)歷臨床前期的探索性研究、I期/II期臨床試驗(yàn)階段之后，會(huì)面臨大量的淘汰，所以資本對(duì)10個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行天使投資，10個(gè)中有1個(gè)成功已經(jīng)算是很高比例了，因此我們要讓資本回歸理性。

以我為例，我和我的團(tuán)隊(duì)既往做了一項(xiàng)研究，將I131標(biāo)記到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗體的Fab段做成放射偶聯(lián)物,治療肝癌的效果非常好。此外，與北京301醫(yī)院合作的另一項(xiàng)研究中，我們把一個(gè)稱(chēng)為CL3的胃腸抗原標(biāo)記上I131，對(duì)食管癌和腸癌原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行瘤內(nèi)注射，效果也非常好。當(dāng)時(shí)如果能得到百萬(wàn)水平的資助，就有可能將上述的兩個(gè)放射標(biāo)記的抗體由鼠源化逐步開(kāi)發(fā)為人源化。

目前，我們國(guó)家原始創(chuàng)新的風(fēng)氣越來(lái)越濃，我希望政府要大膽改革，讓資本更加理性。

一項(xiàng)高質(zhì)量的臨床研究成功的關(guān)鍵要素

我認(rèn)為有三個(gè)要素。第一，要有一個(gè)非常好的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。這涉及到很多臨床研究的基礎(chǔ)或者是同一類(lèi)藥物成功和失敗案例的分析。設(shè)計(jì)里面的一個(gè)簡(jiǎn)單的分組、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，甚至一個(gè)簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題都有可能導(dǎo)致一個(gè)研究的失敗。所以，研究設(shè)計(jì)非常重要。

第二，啟動(dòng)的I期、II期、III期臨床研究，一定要基于中國(guó)現(xiàn)有研究者發(fā)起的探索性研究的證據(jù)，不能急于進(jìn)行臨床注冊(cè)，一定要先得出非常可靠的研究數(shù)據(jù)，這樣成功幾率會(huì)大大提高，這也是促使資本回歸理性的一個(gè)因素。

第三，任何一項(xiàng)臨床研究都需要一個(gè)非常優(yōu)秀的臨床研究團(tuán)隊(duì)。那么，一個(gè)優(yōu)秀的臨床研究團(tuán)隊(duì)不能僅僅只看其發(fā)表高影響因子臨床研究論文的數(shù)目，抗癌管家-康愛(ài)管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢(mèng)。其實(shí)，很多名氣不高的醫(yī)院或者專(zhuān)家，有著足夠的病人數(shù)量，只要有嚴(yán)格的內(nèi)部管理再加上申辦方的嚴(yán)格監(jiān)理，也能承擔(dān)很好的科研任務(wù)。我們需要大膽培養(yǎng)新生代的專(zhuān)家，把不起眼的優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)發(fā)掘利用起來(lái)，只要有好的專(zhuān)家和病人資源，便有可能做出好結(jié)果。

IIT研究相對(duì)于其他研究存在的困難

IIT研究最大的問(wèn)題是招募受試者存在著巨大風(fēng)險(xiǎn)。一旦出問(wèn)題，政府不愿意承擔(dān)主體責(zé)任。再者，研究者所在的醫(yī)院或者單位負(fù)責(zé)人也不愿意承擔(dān)責(zé)任。這是存在的一個(gè)很大的客觀問(wèn)題。

IIT研究涉及到三個(gè)重要的因素：第一是資本要投入，要有經(jīng)費(fèi)來(lái)源。第二是患者的選擇，例如患者依從性要好，安全評(píng)分相對(duì)較好，體能狀態(tài)較好，基線評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)要比較小。萬(wàn)一先期入組的患者出現(xiàn)死亡事件，后續(xù)招募患者會(huì)更加困難。第三是資本限制了IIT研究的發(fā)展。如果政府能夠支持IIT研究，立法支持一些重點(diǎn)項(xiàng)目或者橫向基金，就能夠解決IIT研究受限于資本的問(wèn)題。

回首過(guò)去50年肺癌藥物治療的發(fā)展，尤其是從2000年開(kāi)始，靶向治療和免疫治療逐漸引領(lǐng)起了主旋律的奏鳴，而我們中國(guó)學(xué)者，也盛裝參與到了這場(chǎng)演出中。

特別是在靶向治療領(lǐng)域，中國(guó)學(xué)者抓住了我國(guó)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突變率高于國(guó)際水平這個(gè)契機(jī)，以此為切入點(diǎn)有力推動(dòng)了EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的臨床診療發(fā)展，使得中國(guó)研究從一開(kāi)始就跟上了全球探索的腳步，且發(fā)展到今天，在某些方面已經(jīng)有了領(lǐng)先的趨勢(shì)。例如，在針對(duì)EGFR TKI的探索中，我們的IPASS研究首次在大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究中確立了吉非替尼在EGFR突變NSCLC一線治療中的地位，推翻了國(guó)外研究的結(jié)論。之后，在針對(duì)腦轉(zhuǎn)移和輔助治療的探索中，我國(guó)學(xué)者也走在了世界的前列。

創(chuàng)新藥物改革

2015年是一個(gè)特別的年份，在這一年，一掃之前醫(yī)藥領(lǐng)域的沉疴，出臺(tái)了中國(guó)創(chuàng)新藥史上最重要的44號(hào)文即《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來(lái)的監(jiān)管側(cè)的改變，確實(shí)為藥企創(chuàng)造了良好的研發(fā)環(huán)境。

在免疫治療領(lǐng)域，中國(guó)學(xué)者抓住了我國(guó)藥政改革的契機(jī)。借助新藥審批改革的東風(fēng)，我們的新藥研發(fā)進(jìn)度大大加快，促進(jìn)了免疫新藥臨床試驗(yàn)的開(kāi)展與落地，使得更多的患者獲得了生存改善，并產(chǎn)生了一系列全球范圍內(nèi)具有熱烈反響的重磅研究，這些成就都值得我們自豪。