說到補(bǔ)鈣，我們也許第一時(shí)間想到的是“預(yù)防骨質(zhì)流失”。但今天派派要講的，并不是骨骼的補(bǔ)鈣，而是細(xì)胞內(nèi)部的補(bǔ)鈣！

什么？細(xì)胞也會(huì)缺鈣？沒錯(cuò)，準(zhǔn)確來講其實(shí)是線粒體——近日，由同濟(jì)大學(xué)的學(xué)者發(fā)表在Nature子刊上的一篇研究就發(fā)現(xiàn)[1]：隨著衰老，線粒體也會(huì)缺鈣，而這種現(xiàn)象，正悄悄促進(jìn)腸道干細(xì)胞“未老先衰”，帶來各種消化衰老的小困擾！

那么，這到底是怎么一回事？線粒體缺鈣與腸道衰老之間藏著什么機(jī)制？我們平時(shí)吃的鈣片能幫上忙嗎？別急，接下來派派就為您呈上這篇新鮮的研究~

鈣分布的內(nèi)部“失衡”

鈣，不僅僅是骨骼和牙齒硬度的保障，更是神經(jīng)傳導(dǎo)、肌肉收縮、血液凝固等諸多方面不可或缺的信使，默默支撐著各種基礎(chǔ)生理機(jī)能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，甚至，干細(xì)胞的衰老也與鈣離子水平息息相關(guān)。

圖注：鈣在體內(nèi)的主要作用，圖源網(wǎng)絡(luò)

干細(xì)胞作為維持組織更新和修復(fù)的關(guān)鍵，也會(huì)隨著年齡的增長而“怠工”。而它們“修修補(bǔ)補(bǔ)”速度的減慢，往往也源于細(xì)胞內(nèi)部的鈣離子“失衡”。

鈣在細(xì)胞的內(nèi)部并不是分散、均勻分布的，而是在不同的區(qū)域有不同的濃度。其中，就有兩個(gè)與鈣離子濃度息息相關(guān)的區(qū)域——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）和線粒體。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)的“鈣離子庫”，存儲(chǔ)著高濃度的鈣離子，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上存在著鈣泵（如SERCA）和“閥門”（如IP3受體），來調(diào)控鈣離子的釋放和回收。

圖注：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體對(duì)鈣離子的調(diào)控

而線粒體不僅負(fù)責(zé)生產(chǎn)ATP，同時(shí)還是細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)的重要參與者，它能從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等處“借調(diào)”鈣離子，這些鈣離子進(jìn)入線粒體后，又能反過來影響線粒體的能量代謝效率。

而衰老則可能會(huì)改變鈣離子在不同區(qū)域的分布平衡，打亂細(xì)胞原有的節(jié)奏，引發(fā)一系列問題：

研究者發(fā)現(xiàn)，從果蠅的中年（30天）開始，腸道干細(xì)胞的鈣離子的分布就開始出現(xiàn)了這種不平衡現(xiàn)象：細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子水平（CytoCa2?）異常高，而在線粒體內(nèi)部，鈣離子（MitoCa2?）的水平反而顯著降低了。并且，衰老的線粒體對(duì)鈣離子濃度的調(diào)節(jié)也變得遲鈍了。

圖注：在老年果蠅的腸道干細(xì)胞中，線粒體鈣出現(xiàn)了攝取缺陷，并導(dǎo)致功能障礙

也就是說，即使腸道干細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平十分充足，它們也可能并沒有真正投入使用，并且，這種鈣離子的失衡可能就與衰老有關(guān)。

為了驗(yàn)證這種相關(guān)性，研究者接著通過調(diào)節(jié)將鈣離子泵入線粒體的MCU蛋白的功能或其負(fù)調(diào)控因子MICU1的活性，來調(diào)控腸道干細(xì)胞的線粒體鈣離子水平。結(jié)果，那些衰老的腸道干細(xì)胞內(nèi)果然就發(fā)生了對(duì)應(yīng)的變化：

當(dāng)線粒體鈣離子偏低時(shí)，干細(xì)胞出現(xiàn)了如細(xì)胞周期失調(diào)、增殖更新能力受損、乳酸水平升高（細(xì)胞代謝異常）和DNA損傷積累等等細(xì)胞衰老的特征。同時(shí)，果蠅的腸道也出現(xiàn)了一些衰老征兆，例如消化功能下降、腸道酸堿平衡失調(diào)，攝食和排泄減少等，腸道穩(wěn)態(tài)明顯受損。

而當(dāng)研究者恢復(fù)了線粒體鈣水平，原本在衰老ISCs中常見的“身份混亂”（即干細(xì)胞錯(cuò)誤地表現(xiàn)出其子代細(xì)胞的特征）現(xiàn)象得到了顯著改善，腸道干細(xì)胞的增殖能力也恢復(fù)了。這表明，恢復(fù)線粒體鈣能夠有效改善衰老腸道干細(xì)胞的功能障礙。

圖注：恢復(fù)線粒體鈣能夠有效改善衰老ISCs的功能障礙

不僅細(xì)胞，在果蠅的線粒體鈣恢復(fù)后，整個(gè)衰老的腸道也恢復(fù)了青春，腸道內(nèi)環(huán)境的pH穩(wěn)態(tài)失衡、食物攝入量減少和排泄功能下降等問題得到了緩解。

圖注：線粒體鈣的恢復(fù)延緩了腸道干細(xì)胞的衰老并改善了老年果蠅的腸道健康

僅僅通過調(diào)整鈣離子在腸道干細(xì)胞線粒體中的水平，就做到了改善干細(xì)胞的衰老，改善了腸道的健康。為了找到這背后的根本原因，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了細(xì)胞的機(jī)制。

恢復(fù)線粒體鈣，激活自噬機(jī)制

經(jīng)過對(duì)腸道干細(xì)胞的一番檢查后，研究者發(fā)現(xiàn)，線粒體鈣的“抗衰”核心機(jī)制在于激活了細(xì)胞內(nèi)的自噬過程。

自噬是細(xì)胞內(nèi)部的“自潔”、“回收再利用”機(jī)制，它能夠清除細(xì)胞內(nèi)積累的受損蛋白質(zhì)、衰老的細(xì)胞器等無用的組分，將它們分解后供細(xì)胞重新利用。因此，自噬能避免細(xì)胞內(nèi)的“垃圾”堆積，加速細(xì)胞衰老。

一些被發(fā)現(xiàn)能延長壽命的藥物或干預(yù)方法（如限制胰島素/IGF-1信號(hào)通路、抑制mTOR信號(hào)通路、熱量限制等）都與自噬的激活有關(guān)。也就是說，增強(qiáng)自噬，可能會(huì)提高細(xì)胞的抗壓和修復(fù)能力，從而延長壽命。

而研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們通過基因手段提高了線粒體鈣水平后，衰老腸干細(xì)胞內(nèi)的自噬活性顯著增強(qiáng)，自噬相關(guān)的自噬小體和溶酶體的數(shù)量增多了，整個(gè)自噬流程的效率也有所提升。也就是說，線粒體鈣的恢復(fù)，有效地重新啟動(dòng)了細(xì)胞的“自潔”功能。

圖注：線粒體鈣通過激活自噬延緩腸道干細(xì)胞衰老

而如果反過來用藥物（氯喹CQ）或基因手段抑制細(xì)胞的自噬，就算恢復(fù)了線粒體鈣水平也于事無補(bǔ)，那些改善效果會(huì)大打折扣甚至消失。

圖注：阻斷細(xì)胞自噬后，線粒體鈣上升也并不能改善腸道干細(xì)胞的功能

既然線粒體鈣是激活自噬的關(guān)鍵，那么下一個(gè)問題自然就來了：線粒體里的鈣又是從哪兒來的，由誰來調(diào)控的呢？

鈣的“良性循環(huán)”

上文說到，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有種鈣離子釋放的“閥門”，即鈣釋放通道IP3R。研究者發(fā)現(xiàn)，如果抑制了IP3R功能，線粒體鈣的水平就會(huì)下降；反之，如果增強(qiáng)IP3R的功能，線粒體鈣水平則會(huì)升高；而當(dāng)提高線粒體鈣水平的同時(shí)也抑制IP3R時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的相應(yīng)變化就消失了！

圖注：IP3R對(duì)線粒體鈣水平的影響，線粒體鈣水平升高，會(huì)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3R，促使其釋放更多的鈣到細(xì)胞質(zhì)中

也就是說，線粒體鈣水平的升高，會(huì)促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過IP3R釋放更多的鈣到細(xì)胞質(zhì)中，實(shí)現(xiàn)線粒體鈣-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的調(diào)控。

而這種調(diào)控并不是“憑空”出現(xiàn)的。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間有一個(gè)特殊的連接結(jié)構(gòu)——線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸位點(diǎn)（MERCs），它不僅是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體在物理意義上的連接點(diǎn)，更能夠作為連接線粒體鈣和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)“鈣庫”的“通訊橋梁”，幫助傳遞和交換鈣離子信號(hào)。

研究者發(fā)現(xiàn)，MERCs也與自噬的啟動(dòng)密切相關(guān)。當(dāng)提高線粒體鈣后，MERCs的數(shù)量顯著增加。而如果破壞MERCs的結(jié)構(gòu)或者抑制IP3R的功能，那么線粒體鈣激活自噬的效應(yīng)就會(huì)減弱，反之則會(huì)相應(yīng)地激活自噬。

圖注：MERCs和IP3R是線粒體鈣調(diào)控自噬的關(guān)鍵介導(dǎo)者

至此，這背后的機(jī)制終于浮出了水面。簡(jiǎn)單來講，是一個(gè)正反饋的“良性循環(huán)”：線粒體鈣升高→打開IP3R閥門→內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放更多鈣→鈣離子通過MERCs更易被線粒體利用，MERCs結(jié)構(gòu)也更穩(wěn)定→線粒體鈣得到維持甚至提升，又促進(jìn)了自噬的啟動(dòng)！

圖注：機(jī)制圖

看來，給線粒體“補(bǔ)補(bǔ)鈣”，也能有效激活自噬，改善腸道干細(xì)胞的衰老，從而改善腸道健康~

看到這里可能有人會(huì)問，我們?nèi)粘５难a(bǔ)鈣，能不能補(bǔ)到線粒體的內(nèi)部呢？

其實(shí)，細(xì)胞內(nèi)部的“補(bǔ)鈣”機(jī)制，特別是線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間的鈣信號(hào)調(diào)控，與我們?nèi)粘Ｉ攀持械摹把a(bǔ)鈣”主要影響的骨骼、牙齒健康和細(xì)胞外鈣水平，還是有著很大區(qū)別的！

畢竟在文中，衰老影響的并不是總體的鈣水平，而是腸道干細(xì)胞內(nèi)的“良性循環(huán)”。即使細(xì)胞外、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)存儲(chǔ)的鈣離子十分充足，但隨著衰老，IP3R可能會(huì)變得更遲鈍，MERCs也可能會(huì)變少變?nèi)酰蜁?huì)直接導(dǎo)致線粒體鈣水平降低、自噬功能受損，還是會(huì)促進(jìn)衰老。

圖注：在衰老的腸道干細(xì)胞中，IP3R活性下降，MERCs減少，導(dǎo)致線粒體鈣降低和自噬受損

所以很遺憾，我們平時(shí)吃進(jìn)去的鈣，主要是用來強(qiáng)健骨骼，維持血液里的鈣平衡的。要想精準(zhǔn)地調(diào)控到細(xì)胞內(nèi)部，特別是線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間那么精細(xì)的鈣信號(hào)，光靠吃鈣片恐怕有些“鞭長莫及”了。

不過，我們也期待著，將來說不定就會(huì)有那么一種藥物，能夠精準(zhǔn)地進(jìn)入衰老的干細(xì)胞，修復(fù)IP3R，加固MERCs通道，給線粒體補(bǔ)足鈣，守護(hù)好腸道的“青春”呢？

[本文標(biāo)題為《Restoring calcium crosstalk between ER and mitochondria promotes intestinal stem cell rejuvenation through autophagy in aged Drosophila》，發(fā)表在期刊《Nature Communications》上。本文共同通訊作者為同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院鄧寒松，第一作者為Yao Zhang。這項(xiàng)工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目[2018YFA0107100]、中國國家自然科學(xué)基金[31871371]和[32071147]等項(xiàng)目的支持。]

—— TIMEPIE ——

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