氯氮平問世已超65年，至今仍是唯一獲批用于難治性精神分裂癥的抗精神病藥物。盡管其在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）與真實(shí)世界研究中的卓越療效已獲充分證實(shí)，但其作用機(jī)制未明、不良反應(yīng)譜復(fù)雜、臨床應(yīng)用不足等問題，仍為臨床實(shí)踐帶來挑戰(zhàn)。

近期首個(gè)M1/M4型毒蕈堿受體激動(dòng)劑獲批用于精神分裂癥治療，為那些對(duì)多巴胺受體拮抗劑/部分激動(dòng)劑療效欠佳的患者帶來了新的希望。在此背景下，重新審視氯氮平懸而未決的問題——包括其藥理機(jī)制、獨(dú)特臨床獲益、潛在風(fēng)險(xiǎn)及優(yōu)化應(yīng)用的障礙——具有重要價(jià)值。

作用機(jī)制之謎：從多巴胺到多受體調(diào)控

時(shí)至今日，氯氮平對(duì)難治性精神分裂癥療效卓著的精確機(jī)制，仍未完全闡明。氯氮平對(duì)D2受體親和力微弱，卻能更緊密地結(jié)合5-羥色胺能、α-腎上腺素能、代謝型谷氨酸能及毒蕈堿受體。此外，它還具有神經(jīng)保護(hù)、抗增殖和抗炎活性。

氯氮平的代謝產(chǎn)物N-去甲基氯氮平（N-desmethylclozapine），可作為毒蕈堿M1受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和M4受體激動(dòng)劑。這一作用機(jī)制很可能貢獻(xiàn)了氯氮平的獨(dú)特療效。尤其值得關(guān)注的是，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了M1/M4受體激動(dòng)劑占諾美林（xanomeline）與外周抗膽堿藥曲司氯銨（trospium）聯(lián)用治療精神分裂癥，這使上述觀點(diǎn)的相關(guān)性更為突出。

獨(dú)特的臨床獲益與復(fù)雜的不良反應(yīng)

氯氮平在管理難治性精神分裂癥方面具有顯著優(yōu)勢(shì)：相較于其他多巴胺受體阻滯類抗精神病藥，其減少陽性癥狀效果更優(yōu)；顯著降低復(fù)發(fā)/住院風(fēng)險(xiǎn)、自殺行為、物質(zhì)濫用及攻擊行為；提升包括就業(yè)在內(nèi)的社會(huì)功能；并降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

然而，氯氮平的應(yīng)用受到顯著不良反應(yīng)的限制，包括粒細(xì)胞缺乏癥、心肌炎、肺炎、腸梗阻、體重增加、糖尿病、血脂異常、代謝綜合征，以及鎮(zhèn)靜和流涎過多。

一個(gè)看似矛盾的現(xiàn)象是：盡管氯氮平的心血管代謝不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高于其他抗精神病藥，其全因死亡及心血管疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)卻更低。一項(xiàng)全國性同體研究對(duì)此進(jìn)行了解釋：服用氯氮平的患者同時(shí)表現(xiàn)出更高的他汀類、降糖藥和降壓藥依從性。更好的精神狀況也可能促進(jìn)了健康的生活方式行為。

何時(shí)啟用？治療時(shí)機(jī)的爭(zhēng)議

關(guān)于氯氮平應(yīng)在精神分裂癥治療流程的哪個(gè)階段啟動(dòng)，目前仍存在爭(zhēng)議。 現(xiàn)行指南建議在兩種抗精神病藥療效失敗后啟用。然而，在首次治療失敗后即啟動(dòng)氯氮平可能改善結(jié)局并減少有效治療的延誤。

近期一項(xiàng)全國性數(shù)據(jù)庫研究表明，在首次精神病復(fù)發(fā)后，換用氯氮平與二次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最低相關(guān)；而換用其他口服抗精神病藥物單藥治療，在預(yù)防二次復(fù)發(fā)方面的效果幾乎與完全停用抗精神病藥物無異。這些數(shù)據(jù)對(duì)當(dāng)前臨床指南和實(shí)踐（即在確認(rèn)某類多巴胺受體阻滯劑治療失敗后，仍換用或聯(lián)用另一種同類藥物）提出了挑戰(zhàn)，或?qū)⒙鹊剑ɑ蚩赡艿钠渌峭挥|后抗多巴胺能藥物）提升為直接的第二治療選擇。

個(gè)體化用藥：種族差異與血藥濃度

為減輕早期（發(fā)熱、心動(dòng)過速、體位性低血壓）及潛在嚴(yán)重（心肌炎、肺炎、粒細(xì)胞缺乏癥、癲癇發(fā)作、腸梗阻）不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，氯氮平起始治療需緩慢滴定。近期研究提出，不同種族人群在耐受性、劑量需求及滴定速度上存在差異， 這引發(fā)了一個(gè)問題：是否應(yīng)基于種族因素調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)治療方案？

監(jiān)測(cè)氯氮平血藥濃度有助于指導(dǎo)劑量滴定和尋找最佳劑量。氯氮平是為數(shù)不多支持基于檢測(cè)進(jìn)行精準(zhǔn)治療的精神藥物之一，其療效最佳血藥濃度閾值通常認(rèn)為需>350 ng/ml（范圍：250-550ng/ml）。然而，治療藥物監(jiān)測(cè)并非隨處可得，且結(jié)果回報(bào)時(shí)間較長(zhǎng)，進(jìn)一步增加了臨床醫(yī)生使用的復(fù)雜性。

臨床使用率低：障礙與突破方向

盡管高達(dá)40%的患者符合難治性精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)，但氯氮平——唯一獲批用于該適應(yīng)癥的抗精神病藥——在全球精神分裂癥患者中的處方率仍不足10%。這一巨大落差凸顯了顯著的使用障礙，包括：臨床醫(yī)生培訓(xùn)不足與猶豫、醫(yī)療系統(tǒng)層面的限制、患者或照料者對(duì)副作用或持續(xù)血液學(xué)監(jiān)測(cè)的擔(dān)憂。

針對(duì)臨床醫(yī)生和患者的教育計(jì)劃有助于消除對(duì)氯氮平的誤解。與經(jīng)驗(yàn)豐富的處方醫(yī)生交流可增強(qiáng)臨床醫(yī)生自信使用氯氮平的能力。

值得注意的是，鑒于數(shù)據(jù)顯示粒細(xì)胞缺乏癥風(fēng)險(xiǎn)在白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常者用藥一年后顯著下降，持續(xù)血液學(xué)監(jiān)測(cè)的循證依據(jù)已受到質(zhì)疑。事實(shí)上，FDA近期已終止其先前強(qiáng)制實(shí)施的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與緩解策略（REMS）計(jì)劃，該計(jì)劃要求患者在藥房配發(fā)氯氮平前報(bào)告中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）檢測(cè)結(jié)果。

治療優(yōu)化：聯(lián)合用藥與未來研究方向

不幸的是，即使使用氯氮平，仍有約50-60%的患者反應(yīng)不足。雖然目前氯氮平聯(lián)合電休克治療（ECT）是最具循證依據(jù)的治療選擇，但其使用甚至比氯氮平更少。臨床上更常見的是在氯氮平基礎(chǔ)上加用其他精神藥物，尤其是其他抗精神病藥。

一項(xiàng)針對(duì)芬蘭和瑞典兩大全國性隊(duì)列的薈萃分析通過自身對(duì)照發(fā)現(xiàn)：中等劑量阿立哌唑聯(lián)合氯氮平治療，與氯氮平單藥治療相比，可降低 20-30% 的住院風(fēng)險(xiǎn)；而高劑量阿立哌唑或其他所有抗精神病藥物的高劑量聯(lián)合使用，則與住院風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。
提升氯氮平的利用需要多層面策略：加強(qiáng)醫(yī)生關(guān)于正確啟用、滴定及不良反應(yīng)管理的教育；推動(dòng)系統(tǒng)層面減少非循證的血液學(xué)監(jiān)測(cè)頻率。基于種族的劑量和滴定方案需要前瞻性研究驗(yàn)證。

鑒于氯氮平治療因血液檢查不可避免地增加了患者與醫(yī)療系統(tǒng)的接觸，RCT研究應(yīng)將其與長(zhǎng)效注射抗精神病藥進(jìn)行比較。確保長(zhǎng)效藥物組的治療依從性，有助于區(qū)分氯氮平在真實(shí)世界研究中療效優(yōu)勢(shì)的來源：是源于患者與醫(yī)療系統(tǒng)接觸增多帶來的非特異性“依從性提升效應(yīng)”，還是藥物本身潛在的特異性作用？

此外，在真實(shí)世界中觀察到中等劑量阿立哌唑增效氯氮平可降低住院風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)現(xiàn)，需要通過RCT研究進(jìn)一步驗(yàn)證其對(duì)癥狀減輕和功能改善的效果。

在難治性精神分裂癥患者中，亟需進(jìn)行頭對(duì)頭的RCT研究，比較毒蕈堿受體激動(dòng)劑/正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑與以下方案的優(yōu)劣：繼續(xù)使用已失敗的多巴胺受體阻滯劑、換用另一種同類藥物、與氯氮平單藥或氯氮平增效方案比較。

最后，氯氮平在難治性雙相障礙及其他精神疾病中也展現(xiàn)獨(dú)特療效，這表明提升臨床醫(yī)生對(duì)其使用的接受度和信心，有可能改善其他嚴(yán)重精神障礙患者的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

Correll CU. Clozapine: past, present and future. World Psychiatry. 2025 Jun;24(2):153-154. PMID: 40371784

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