BRD9 抑制可誘導 HIV-1 潛伏期再激活，這是通過阻止 BRD9 與 HIV-1 基因組結合實現的（左圖）。此外，BRD9、ATAD2 或 MTHFD2 抑制可抑制 HIV-1 潛伏期促進基因的表達，從而誘導 HIV-1 潛伏期再激活（上圖）

香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）的研究人員發現了一個特定的基因轉錄因子BRD9，可能是解開HIV-1潛伏機制的關鍵。該研究已發表在《美國國家科學院院刊》上。

盡管經過了四十多年的研究，艾滋病仍然是一種難以治愈的疾病，這主要是因為全球范圍內 HIV-1 的高度可變性。全球有超過4000萬人感染HIV-1病毒，該病毒由于能夠在免疫細胞內潛伏，難以被徹底清除，一直是全球面臨的重大健康挑戰。

“潛伏在免疫細胞中的HIV-1病毒持續存在，是治愈艾滋病的最大障礙。即使采用抗逆轉錄病毒療法（ART），許多感染者仍然無法完全康復。”香港大學醫學院孫志新臨床科學教授、臨床醫學院微生物學系免疫學及免疫治療學講座教授兼香港大學艾滋病研究所所長陳志偉教授解釋說。

“通過篩選280種表觀遺傳化合物，我們首次發現BRD9蛋白是重新激活潛伏HIV-1病毒的關鍵因素。BRD9不僅調節病毒基因表達，還與HIV-1 Tat蛋白競爭，從而調節病毒的再激活。這一發現為‘休克與殺滅’策略帶來了新的希望——該策略旨在激活隱藏的病毒庫，然后將其清除。”

這項開創性的研究表明，當與另一種 HIV-1 潛伏期逆轉劑 (LRA) 結合時，BRD9 抑制劑在重新激活潛伏的 HIV-1 病毒庫方面表現出顯著的協同作用。

陳教授補充道：“這些發現加深了對HIV潛伏期的科學認識，為開發新的精準治療方案奠定了關鍵基礎，為全球數百萬HIV感染者帶來了希望。BRD9抑制劑與現有LRA藥物之間觀察到的強大協同作用，為有效激活和清除潛伏HIV提供了有希望的聯合治療途徑。”

治愈的主要障礙是HIV-1病毒在靜息記憶CD4 + T細胞中持續存在。這些受感染的細胞基因復制率低、壽命長且具有克隆擴增能力，因此很難被清除。此外，潛伏感染的細胞維持低水平的病毒生成，使其能夠逃避細胞毒性T淋巴細胞(CTL)、巨噬細胞和其他免疫監視系統的識別和免疫反應。

“休克與殺滅”策略將LRA與抗逆轉錄病毒療法（ART）相結合。LRA用于重新激活潛伏的HIV病毒，促使受感染的細胞產生病毒，然后ART可以靶向并摧毀病毒。

盡管已開發出各種LRA來操縱不同的表觀遺傳和信號通路，但它們均無法完全激活所有潛伏的HIV病毒庫。臨床試驗表明，盡管接受了抗逆轉錄病毒療法（ART），HIV感染者（PLWH）仍然攜帶具有復制能力的病毒庫。

識別控制 HIV-1 潛伏期的宿主因素并了解其下游途徑對于開發更有效的“休克和殺滅”治療方法至關重要。

研究方法和發現

為了發現新的藥物靶點，研究團隊從表觀遺傳化合物庫中篩選了280種候選藥物，以了解它們是否能夠重新激活受感染T細胞中潛伏的HIV-1病毒。結果發現，選擇性BRD9抑制劑I-BRD9有望逆轉HIV-1病毒的潛伏期。

研究團隊證實，I-BRD9 及其降解劑在感染T細胞模型（包括接受抗逆轉錄病毒療法的艾滋病病毒感染者外周血單個核細胞 (PBMC)）中顯著誘導HIV-1潛伏期再激活。此外，研究團隊還揭示了BRD9和BRD4聯合抑制在刺激HIV-1潛伏期逆轉方面具有強大的協同效應。

據報道，BRD4是HIV-1潛伏期調控因子之一，其抑制劑JQ-1被鑒定為HIV-1 LRA。這些結果表明，BRD9抑制劑可以與其他LRA聯合應用并產生協同作用，從而更好地抑制HIV-1潛伏期再激活。

從機制上講，研究小組發現BRD9與HIV-1 Tat蛋白競爭結合病毒LTR啟動子。該啟動子區域對于HIV-1基因轉錄的啟動和HIV-1潛伏期的調節至關重要。此外，通過整合CUT&RUN DNA測序和轉錄組學，研究團隊揭示了BRD9的下游細胞靶點，包括ATAD2和MTHFD2，它們可以調節HIV-1潛伏期。

總之，這項研究的結果增強了人們對 HIV-1潛伏期調控機制的理解，并有助于制定未來治療艾滋病病毒感染者所必需的策略。

參考來源：

Tsz-Yat Luk et al, BRD9 functions as an HIV-1 latency regulatory factor, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2418467122