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糖尿病、肥胖癥、心血管并發癥......北京醫院內分泌代謝性疾病的最前沿研究，一文盡覽！

整理：曉麗

6月20-23日，第85屆美國糖尿病協會年會（ADA 2025）將在美國芝加哥盛大召開。作為國內內分泌領域的重要力量，北京醫院內分泌科在今年傳來喜訊——科室潛心鉆研的12項科學研究成果將在2025 ADA年會上亮相，代表中國學術聲音參與國際前沿交流。本文將對該12項研究進行整理，從糖尿病到肥胖癥，從預防到診斷，從最新治療手段到大模型，一睹北京醫院帶來的前沿研究成果。

2型糖尿病臨床管理新進展

研究一：中國2型糖尿病患者在基礎胰島素治療中加用替爾泊肽的有效性與安全性研究（SURPASS-CN-INS）（摘要號：730-P）

第一作者：郭立新教授

研究目的：SURPASS-CN-INS研究評估了替爾泊肽（TZP）對比安慰劑在T2DM患者中的療效和安全性，該治療方案作為甘精胰島素（可單獨使用或與二甲雙胍聯用）的附加治療，且允許聯用或不聯用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）。

研究方法：在這項為期40周的雙盲、安慰劑對照III期研究中，257名T2DM患者（基線平均年齡56.7歲；糖尿病病程12.1年；HbA1c 8.71%；BMI 27.1kg/m2）被隨機分配（1:1:1:1）接受TZP（5mg、10mg、15mg）或安慰劑治療。主要療效指標包括從基線到40周HbA1c的平均變化。次要指標包括體重變化、空腹血糖值變化以及達到HbA1c目標的患者比例。

研究結果：所有三種TZP劑量組在HbA1c變化、體重變化、空腹血糖值變化以及40周時達到各項HbA1c目標的患者比例方面均顯著優于安慰劑組（除5mg組達到HbA1c<5.7%目標外，詳見表1）。TZP總體耐受性良好，最常見的不良反應為胃腸道反應，嚴重程度多為輕至中度。2級低血糖發生率（<54mg/dL）在TZP組與安慰劑組間無顯著差異。未觀察到3級（嚴重）低血糖事件。

研究結論：TZP在既往滴定基礎胰島素治療的中國T2DM患者中，與PBO相比，在血糖控制和體重減輕方面展現出具有臨床意義的顯著改善，且未增加低血糖風險。

表1 主要研究結果

研究二：新型口服小分子胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（HRS-7535）在二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者中的療效與安全性（摘要號：837-P）

第一作者：郭立新教授

研究目的：HRS-7535是一種口服小分子GLP-1RA，正在開發用于治療T2DM和肥胖癥。本研究評估了其在二甲雙胍控制不佳的T2DM患者中的療效與安全性。

研究方法：在一項隨機、雙盲、多中心的II期臨床試驗中，194名患者被隨機分配（1：1：1：1：1）接受每日一次的HRS-7535劑量，劑量分別為15mg、30mg、60mg、90mg或安慰劑（PBO）。60mg和90mg劑量通過滴定達到目標劑量。主要終點是第16周時HbA1c水平相對于基線的變化。

研究結果：177名（91.2%）患者完成了16周的治療。基線時，患者的平均年齡為52.3歲，HbA1c水平為8.5%，BMI為26.7kg/m2，體重為73.4kg，其中59.3%為男性，超過80%的患者正在服用≥1500mg/天的二甲雙胍。

在第16周，HRS-7535劑量分別為15mg、30mg、60mg和90mg的患者，其HbA1c的PBO調整最小二乘（LS）平均變化分別為-0.94%、-1.34%、-1.57%和-1.39%（所有劑量與PBO相比，P<0.001）。第16周時，90mg組的體重平均百分比變化為-2.63%，而PBO組為-1.30%。第16周時，HRS-7535顯示出劑量相關的空腹血糖（FPG）、2小時血糖（2hPPG）和腰圍減少。在16周的治療期間，HRS-7535組中有3.2%的患者需要補救治療，而PBO組為30.8%。

大多數治療期間出現的不良事件（TEAE）與胃腸道相關，包括惡心（HRS-7535組7.7%-34.2%，PBO組2.6%）、腹瀉（HRS-7535組5.1%-15.4%，PBO組0%）和嘔吐（HRS-7535組2.6%-15.8%，PBO組0%），均為輕度至中度。HRS-7535組中有9名（5.8%）患者出現低血糖記錄，但未報告2級或更高級別的事件。HRS-7535組的患者血清淀粉酶和脂肪酶水平有增加的趨勢，但未觀察到胰腺炎。第16周時，HRS-7535組的患者平均脈率比基線增加了0.21-3.18次/分鐘。

研究結論：HRS-7535顯著降低了中國T2DM患者在二甲雙胍治療下控制不佳的HbA1c水平，并表現出與其他GLP-1RA一致的安全性特征。

研究三：中國2型糖尿病患者血糖控制、正常體重與長期大血管結局之間的關系（摘要號：436-P）

第一作者：潘琦教授

研究目的：中國糖尿病指南建議正常的BMI作為綜合治療T2DM的組成部分。然而，血糖控制和正常BMI對長期大血管結局的獨立或聯合影響的證據有限。

研究方法：使用中國寧波鄞州（2006/1/1-2021/10/30）的區域電子健康檔案數據。納入2007年1月1日至2016年10月31日期間存在至少一次HbA1c記錄的T2D且既往無心血管事件的成年患者，以確保存在至少5年隨訪數據。索引日期是初始T2D診斷后至少90天后首次出現HbA1c記錄的日期。血糖控制定義為HbA1c≤6.5%或<7.0%。鎖定最接近索引日期的BMI，并使用18.5-24kg/m2對其正常范圍進行界定。根據兩個指標的達成情況對患者進行分類。就針對體重影響進行的分析，對BMI按中國臨界值進行分類。研究采用Cox比例風險模型分析3分主要不良心血管事件（3P-MACE）的發生率。

研究結果：在中位隨訪時間為6.8年的5,757名患者中（平均年齡61.6歲；52.5%為女性），1,188名（20.6%）發生3P-MACE，發病率為3.1/100人年。與既未達到嚴格血糖控制（HbA1c≤6.5%）也未達到正常體重的患者相比，僅實現正常體重（HR=0.850，95% CI：0.737-0.980）、血糖控制（HR=0.762，95% CI：0.644-0.901）以及同時達成兩個目標（HR=0.759，95% CI：0.642-0.898）的患者3P-MACE風險顯著降低。當HbA1c目標設定為<7.0%時，觀察到一致的趨勢。在針對體重的分析中，調整HbA1c和其他混雜因素后，相比正常體重，體重過輕（HR=1.153，95% CI：0.802-1.658）、超重（HR=1.069，95% CI：0.943–1.211）和肥胖（1.270，1.058–1.524）患者3P-MACE風險升高。

研究結論：血糖控制和體重正常與T2DM患者長期大血管結局風險顯著降低有關。

肥胖癥相關研究進展

研究四：達到BMI<25kg/m2與肥胖或超重人群動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險降低有關——SURMOUNT-1、-3和-CN的事后分析（摘要號：1729-P）

第一作者：郭立新教授

研究目的：為了探討達到BMI<25kg/m2是否與長期ASCVD的益處相關，我們比較了SURMOUNT-1、-3和-CN（NCT04184622，NCT04657016，NCT05024032）試驗結束時，BMI<25kg/m2和BMI≥25kg/m2的超重/肥胖受試者10年ASCVD風險預測的百分比變化。

研究方法：匯總了SURMOUNT-1、-3和-CN中超重/肥胖且隨機分配至替爾泊肽或安慰劑的個體數據。使用美國心臟病學會/美國心臟協會的合并隊列方程計算10年ASCVD發生風險。采用重復測量混合模型（模型數據包括BMI組、時間點、BMI組與時間點的交互作用以及基線ASCVD風險、性別、合并癥和國家)，比較試驗結束時實現BMI（<25kg/m2或≥25kg/m2）組的ASCVD風險百分比變化，以及關鍵心血管代謝相關因素的變化。

研究結果：試驗結束時（SURMOUNT-1和-3為第72周，-CN為第52周），2691名受試者中495名（18.4%）受試者實現BMI<25kg/m2。該組人群女性比例更高，基線BMI也較低（兩組p<0.001）。兩組基線時的ASCVD風險均較低（1.4%-1.5%）。從基線到試驗結束時，BMI低于25kg/m2的受試者的ASCVD風險降低百分比顯著高于BMI≥25kg/m2的受試者，不管是在整體人群還是基線ASCVD中高風險的人群。（39.4% vs 10.6%；p<0.001；25.6% vs 9.0%；p<0.001）。此外，在試驗結束時，對于大多數被檢查的心血管代謝風險因素，BMI<25kg/m2與BMI≥25kg/m2相比，除了尿微量白蛋白/肌酐比之外，在收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇和非高密度脂蛋白膽固醇方面均得到顯著改善。

研究結論：BMI低于25kg/m2與超重或肥胖受試者10年ASCVD風險的顯著改善有關。

研究五：抗肥胖藥物對脂肪分布的療效——隨機對照試驗的系統評價和網絡Meta分析（摘要號：890-P）

第一作者：喬修琪博士

藥物治療為超重和肥胖患者提供了一個潛在的減輕體重的方案。然而，減肥藥物對體脂分布的影響了解有限。本研究通過回顧數據庫，對減肥藥物隨機對照試驗（RCTs）進行研究。主要結果是內臟脂肪（VAT）和皮下脂肪（SAT），次要結果是體重和腰圍改變。

研究分析表明GLP-1受體激動劑在降低VAT和SAT方面可能比其他抗肥胖藥物具有優勢。SGLT-2抑制劑對降低VAT更有幫助。其臨床意義在于醫生能夠根據病人的脂肪分布選擇合適的減肥藥物。

內分泌代謝性疾病預測指標新進展

研究六：非高密度脂蛋白膽固醇與高密度脂質蛋白膽固酮比值（NHHR）作為糖尿病周圍神經病變美國成年患者全因和心血管死亡率的預測因子：NHANES 1999-2004（摘要號：464-P）

第一作者：蔡青云博士

糖尿病和糖尿病并發癥，特別是糖尿病周圍神經病變（DPN），是全球主要的死亡和殘疾原因。非高密度脂蛋白膽固醇與高密度脂質蛋白膽固酮比值（NHHR）已經成為脂質代謝和心血管風險的標志。然而，尚未確定NHHR在DPN患者中的預后價值。

本隊列研究使用NHANES數據，分析304名患有DPN的成年人。參與者根據NHHR三維分類，并使用Cox比例風險模型評估NHHR與全因和心血管死亡率之間的關聯。受限三次樣條用于確定非線性關聯，亞組分析評估人口學和臨床特征的差異。

研究結果表明在患有DPN的成人中，NHHR與全因死亡率呈U型相關，與心血管死亡率呈L型相關。針對性地進行血脂管理，使NHHR保持在3.27，可以降低全因死亡和心血管死亡的風險，特別是在特定人群中，如女性和高血壓或慢性腎病患者。

研究七：老年2型糖尿病患者微循環功能障礙與微血管并發癥風險的相關性研究（摘要號：462-P）

第一作者：趙佩伊碩士

本研究采用無創技術評估微循環功能障礙，調查其影響因素，并探討其與糖尿病微血管并發癥的相關性。

對在北京醫院收治的323例老年T2DM患者進行回顧性分析。研究表明老年T2DM患者微循環功能障礙存在性別差異，男性患病率較高。在老年男性中，糖尿病持續時間、糖化血紅蛋白水平和體重指數是關鍵的危險因素。在老年女性中，微循環功能障礙與糖尿病周圍神經病變、神經傳導異常以及腎病密切相關。

研究八：身體圓度指數與糖尿病患者慢性腎病風險的關系——基于1999-2018年NHANES研究的見解（摘要號：396-P）

第一作者：費思佳博士后

慢性腎病（CKD）是糖尿病常見的嚴重并發癥。早期識別CKD的風險因素對于及時干預至關重要。身體圓度指數（BRI），一種反映體型的新肥胖指標，可能比傳統的BMI等指標更能預測代謝紊亂。本研究旨在探討BRI與糖尿病患者CKD風險之間的關系。

研究結果表明BRI是糖尿病患者CKD風險的獨立預測因子，可能通過代謝異常（HbA1c）和營養狀態（ALB）來介導，這表明它在早期CKD風險評估中具有潛在的應用價值。

其它內分泌疾病及人工智能新進展

研究九：C18ORF25作為葡萄糖代謝調節劑通過典型的Wnt/β-連環蛋白途徑驅動成骨分化（摘要號：1669-P）

第一作者：陳煥博士

骨重塑是一個高能量消耗的過程，可能受到代謝紊亂的影響。C18ORF25已經證明了其調節能量代謝的能力，然而其在骨代謝中的作用仍然未知。

該研究發現C18ORF25調節Wnt/β-連環蛋白信號，驅動葡萄糖代謝重編程，損害骨形成。C18ORF25在代謝性骨病的發病機制中起潛在作用，并可能為其預防和治療提供新的治療策略。

研究十：促甲狀腺激素通過抑制Nrf2/GPX4通路加重雪旺細胞鐵死亡——對糖尿病周圍神經病變的啟示（摘要號：248-OR）

匯報者：費思佳博士后

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病常見且致殘的慢性并發癥，其特征為雪旺細胞損傷、軸突變性和神經血管功能障礙。近期研究表明，促甲狀腺激素（TSH）水平升高與DPN進展密切相關，但其潛在機制尚不明確。鐵死亡——一種由鐵依賴性脂質過氧化驅動的調節性細胞死亡——可能參與該過程。本研究探討了TSH通過NRF2/GPX4通路誘導雪旺細胞鐵死亡的作用。

本研究表明TSH通過抑制NRF2/GPX4信號通路誘導雪旺細胞鐵死亡，從而加劇氧化應激、鐵過載和線粒體功能障礙。這些發現為甲狀腺功能異常與DPN發病機制間的關聯提供了新見解，并揭示了保護雪旺細胞、延緩糖尿病神經病變進展的潛在治療靶點。

研究十一：使用六個變量識別糖尿病前期亞型及其與結果的相關性——數據驅動的聚類分析（摘要號：1346-P）

第一作者：陳鑫大碩士

糖尿病前期的臨床特征表現出異質性。這項研究旨在為糖尿病前期提供一個精細的分類，并識別出結果風險增加的個體。

對中國健康與退休縱向研究中的糖尿病前期進行了數據驅動的聚類分析。聚類是基于六個變量：收縮壓、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白、體重指數。Cox模型用于比較T2DM和心血管疾病（CVD）的風險。

研究發現七組糖尿病前期患者在代謝特征、T2DM和CVD風險方面表現出顯著差異。這種分類可能有助于確定最可能從早期風險因素干預中受益的人群。

研究十二：基于人工智能的中國住院糖尿病患者不同診斷分型及并發癥預測（摘要號：441-P）

第一作者：張佳博士

本研究旨在評估不同聚類方法在中國廣泛住院糖尿病患者中的適用性。采用硬聚類和軟聚類方法對黑龍江省住院糖尿病患者進行了兩次隨訪的并發癥診斷與預測。此外，該硬軟聚類模型使用北京地區住院糖尿病患者數據進行了驗證。

黑龍江隊列與北京醫院隊列結果具有一致性，其中輕度肥胖相關糖尿病（MOD）亞組占比最高，其次為嚴重胰島素抵抗糖尿病（SIRD）。在黑龍江數據兩次隨訪的K均值模型中，輕度年齡相關糖尿病（MARD）亞組的遠端對稱性多發性神經病變（DSPN）和冠心病（CHD）患病率最高；嚴重胰島素缺乏糖尿病（SIDD）亞組的糖尿病酮癥（DK）患病率最高，且甘油三酯（TG）和預估腎小球濾過率（eGFR）水平最高（所有P值<0.001）；MOD亞組的高血壓患病率最高（P值<0.001）。在黑龍江數據兩次隨訪的高斯混合模型中，MOD亞組高血壓患病率最高（P值<0.001），SIDD亞組的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）值最高（P值<0.05），而MIX亞組的飲酒比例最高（P值<0.05）。

研究表明硬聚類和軟聚類方法均適用于中國住院糖尿病患者的全面分型研究。

結語

北京醫院在2025 ADA進行學術交流的12項研究涵蓋了從新型藥物治療到生物標志物評估的廣泛領域，為以糖尿病、肥胖為首的內分泌代謝性疾病的管理提供了重要的見解。眾多新型藥物展現了在改善血糖控制、減輕體重和降低心血管風險方面的潛力。同時，身體圓度指數等新型生物標志物的評估為早期識別慢性腎病風險提供了新的途徑。此外，人工智能的應用也為糖尿病患者的精準診斷和治療提供了有力支持。隨著研究的深入，我們期待未來能有更多創新療法和精準醫療策略的出現，以更好地滿足內分泌代謝疾病患者的需求。

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責任編輯丨小林

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