RhoA（Ras同源家族成員A）信號(hào)通路在調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）功能和血壓穩(wěn)態(tài)方面起著關(guān)鍵作用。目前RhoA信號(hào)通路的抑制劑在高血壓治療中受到限制，療效差，特異性不足，發(fā)育困難。

2025年6月16日，華東師范大學(xué)李洪林、李詩(shī)良、華東理工大學(xué)王蕊共同通訊在Circulation在線(xiàn)發(fā)表題為“Inactivation of RhoA for Hypertension Treatment Through the TRPV4–RhoA–RhoGDI1 Axis”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)TRPV4-RhoA-RoGDI1軸可以滅活RhoA治療高血壓。這項(xiàng)研究揭示了一種針對(duì)TRPV4-RhoA-RoGDI1軸的RhoA信號(hào)抑制的新模式，為未來(lái)的抗高血壓藥物開(kāi)發(fā)提供了新的見(jiàn)解，并提出了針對(duì)具有挑戰(zhàn)性的Rho GTP酶的創(chuàng)新策略。

高血壓是一個(gè)全球性的健康挑戰(zhàn)，與中風(fēng)、心肌梗死、心力衰竭和慢性腎病等嚴(yán)重疾病有著錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系。在美國(guó)，高血壓的患病率達(dá)到了驚人的47%，在歐洲飆升至驚人的55%。盡管有多種一線(xiàn)抗高血壓藥物，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、AT1（血管緊張素II 1型）受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和利尿劑，10%至15%的高血壓患者表現(xiàn)出頑固性高血壓，0.5%被歸類(lèi)為難治性。這凸顯了在現(xiàn)有治療之外開(kāi)發(fā)新型抗高血壓藥物的迫切需要。高血壓的病理生理學(xué)涉及主要由血管收縮增強(qiáng)和動(dòng)脈重塑誘導(dǎo)的血管狹窄引起的血管阻力增加。血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）是血管壁的關(guān)鍵組成部分，積極參與這些過(guò)程。血管張力的調(diào)節(jié)是急性直徑適應(yīng)的基礎(chǔ)，依賴(lài)于VSMCs的主動(dòng)收縮。同時(shí)，血管結(jié)構(gòu)對(duì)慢性血流動(dòng)力學(xué)變化的適應(yīng)歸因于VSMCs顯著的可塑性和表型分化能力。

RhoA（Ras同源家族成員A）是一種在VSMCs中大量表達(dá)的小GTP酶，在調(diào)節(jié)收縮、增殖、遷移、去分化和表型轉(zhuǎn)變等各種功能中起著關(guān)鍵作用。它的主要相互作用，特別是與Rho相關(guān)蛋白激酶（ROCK）的相互作用，介導(dǎo)了RhoA的大部分功能。作為一種分子開(kāi)關(guān)，RhoA在活躍的GTP結(jié)合狀態(tài)和不活躍的GDP結(jié)合狀態(tài)之間循環(huán)，并受到經(jīng)典調(diào)節(jié)劑的精細(xì)調(diào)節(jié)，包括鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子(RhoGEFs)、Rho GTP酶激活蛋白(RhoGAPs)和鳥(niǎo)嘌呤核苷酸解離抑制劑(RhoGDIs)。其中，RhoGDIs作為RhoA GTP酶的主要負(fù)調(diào)節(jié)因子，RhoGDI1是Rho gdis家族中最豐富、表達(dá)最廣泛的成員。通過(guò)其N(xiāo)-末端與RhoA的開(kāi)關(guān)I和開(kāi)關(guān)II結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，RhoGDI1這種戰(zhàn)略性的隔離確保只有一小部分RhoA在膜中保持活性。

高血壓中TRPV4–RhoA–RhoGDI1軸的示意圖（圖源自Circulation）

調(diào)節(jié)Rho GTP酶的非常規(guī)機(jī)制正在出現(xiàn)，包括翻譯后修飾和特定蛋白質(zhì)復(fù)合物的形成。最近的研究已經(jīng)確定TRPV4(瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道亞家族V成員4)，一種非選擇性鈣滲透陽(yáng)離子通道，是RhoA的一種新的結(jié)合伴侶。TRPV4的N-末端錨蛋白重復(fù)域(ARD)與細(xì)胞膜上的GDP結(jié)合的RhoA特異性相互作用，阻止RhoA的激活并破壞TRPV4通道的開(kāi)放。人類(lèi)TRPV4–RhoA復(fù)合物在無(wú)配體、拮抗劑結(jié)合閉合和激動(dòng)劑結(jié)合開(kāi)放狀態(tài)下的高分辨率冷凍電子顯微鏡(EM)結(jié)構(gòu)為RhoA和TRPV4之間的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性提供了更深入的見(jiàn)解。然而，TRPV4-RhoA和RhoGDI1-RhoA復(fù)合物在血管穩(wěn)態(tài)和高血壓發(fā)展中的功能意義仍不清楚。

在這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)基于TRPV4抑制的虛擬篩選和隨后的驗(yàn)證，確定了一種天然產(chǎn)物AH001，((R)-1-(3-乙基苯基)乙烷-1，2-二醇)。研究人員展示了TRPV4AH001–RhoA復(fù)合體的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。利用定點(diǎn)突變，闡明了AH001結(jié)合的TRPV4和RhoA之間的相互作用。此外，在強(qiáng)大的體外和體內(nèi)證據(jù)的支持下，AH001通過(guò)靶向TRPV4–RhoA–RhoGDI1軸成為RhoA信號(hào)通路的有效抑制劑。這種雙重抑制也使其成為改善VSMC體內(nèi)平衡和緩解高血壓的有效候選藥物。總之，AH001是一種新的RhoA信號(hào)抑制劑。該研究提供了一種針對(duì)TRPV4–RhoA–RhoGDI1軸的RhoA信號(hào)抑制的非典型模式，它作為一種新的高血壓治療方法來(lái)調(diào)節(jié)VSMCs。與直接針對(duì)RhoA的策略不同，這種方法理論上減輕了更廣泛抑制的風(fēng)險(xiǎn)。

參考信息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071884