RhoA（Ras同源家族成員A）信號通路在調節血管平滑肌細胞（VSMCs）功能和血壓穩態方面起著關鍵作用。目前RhoA信號通路的抑制劑在高血壓治療中受到限制，療效差，特異性不足，發育困難。

2025年6月16日，華東師范大學李洪林、李詩良、華東理工大學王蕊共同通訊在Circulation在線發表題為“Inactivation of RhoA for Hypertension Treatment Through the TRPV4–RhoA–RhoGDI1 Axis”的研究論文，該研究發現通過TRPV4-RhoA-RoGDI1軸可以滅活RhoA治療高血壓。這項研究揭示了一種針對TRPV4-RhoA-RoGDI1軸的RhoA信號抑制的新模式，為未來的抗高血壓藥物開發提供了新的見解，并提出了針對具有挑戰性的Rho GTP酶的創新策略。

高血壓是一個全球性的健康挑戰，與中風、心肌梗死、心力衰竭和慢性腎病等嚴重疾病有著錯綜復雜的聯系。在美國，高血壓的患病率達到了驚人的47%，在歐洲飆升至驚人的55%。盡管有多種一線抗高血壓藥物，包括血管緊張素轉換酶抑制劑、AT1（血管緊張素II 1型）受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和利尿劑，10%至15%的高血壓患者表現出頑固性高血壓，0.5%被歸類為難治性。這凸顯了在現有治療之外開發新型抗高血壓藥物的迫切需要。高血壓的病理生理學涉及主要由血管收縮增強和動脈重塑誘導的血管狹窄引起的血管阻力增加。血管平滑肌細胞（VSMCs）是血管壁的關鍵組成部分，積極參與這些過程。血管張力的調節是急性直徑適應的基礎，依賴于VSMCs的主動收縮。同時，血管結構對慢性血流動力學變化的適應歸因于VSMCs顯著的可塑性和表型分化能力。

RhoA（Ras同源家族成員A）是一種在VSMCs中大量表達的小GTP酶，在調節收縮、增殖、遷移、去分化和表型轉變等各種功能中起著關鍵作用。它的主要相互作用，特別是與Rho相關蛋白激酶（ROCK）的相互作用，介導了RhoA的大部分功能。作為一種分子開關，RhoA在活躍的GTP結合狀態和不活躍的GDP結合狀態之間循環，并受到經典調節劑的精細調節，包括鳥嘌呤核苷酸交換因子(RhoGEFs)、Rho GTP酶激活蛋白(RhoGAPs)和鳥嘌呤核苷酸解離抑制劑(RhoGDIs)。其中，RhoGDIs作為RhoA GTP酶的主要負調節因子，RhoGDI1是Rho gdis家族中最豐富、表達最廣泛的成員。通過其N-末端與RhoA的開關I和開關II結構域的結合，RhoGDI1這種戰略性的隔離確保只有一小部分RhoA在膜中保持活性。

高血壓中TRPV4–RhoA–RhoGDI1軸的示意圖（圖源自Circulation）

調節Rho GTP酶的非常規機制正在出現，包括翻譯后修飾和特定蛋白質復合物的形成。最近的研究已經確定TRPV4(瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員4)，一種非選擇性鈣滲透陽離子通道，是RhoA的一種新的結合伴侶。TRPV4的N-末端錨蛋白重復域(ARD)與細胞膜上的GDP結合的RhoA特異性相互作用，阻止RhoA的激活并破壞TRPV4通道的開放。人類TRPV4–RhoA復合物在無配體、拮抗劑結合閉合和激動劑結合開放狀態下的高分辨率冷凍電子顯微鏡(EM)結構為RhoA和TRPV4之間的結構復雜性提供了更深入的見解。然而，TRPV4-RhoA和RhoGDI1-RhoA復合物在血管穩態和高血壓發展中的功能意義仍不清楚。

在這項研究中，研究人員通過基于TRPV4抑制的虛擬篩選和隨后的驗證，確定了一種天然產物AH001，((R)-1-(3-乙基苯基)乙烷-1，2-二醇)。研究人員展示了TRPV4AH001–RhoA復合體的高分辨率晶體結構。利用定點突變，闡明了AH001結合的TRPV4和RhoA之間的相互作用。此外，在強大的體外和體內證據的支持下，AH001通過靶向TRPV4–RhoA–RhoGDI1軸成為RhoA信號通路的有效抑制劑。這種雙重抑制也使其成為改善VSMC體內平衡和緩解高血壓的有效候選藥物?？傊珹H001是一種新的RhoA信號抑制劑。該研究提供了一種針對TRPV4–RhoA–RhoGDI1軸的RhoA信號抑制的非典型模式，它作為一種新的高血壓治療方法來調節VSMCs。與直接針對RhoA的策略不同，這種方法理論上減輕了更廣泛抑制的風險。

參考信息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071884