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第三代EGFR-TKI藥物利厄替尼的獲批，為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者提供了全新治療選擇!

2025年4月22日，國家藥品監督管理總局（NMPA）正式批準利厄替尼用于EGFR外顯子19缺失（19del）或21置換突變（21L858R）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。利厄替尼在期關鍵III期臨床研究中不僅展現出顯著的無進展生存期（PFS）優勢，更在腦轉移患者中表現出良好的獲益。利厄替尼作為目前唯一采用萘胺結構的第三代EGFR-TKI，利厄替尼憑借獨特的分子設計，為腦轉移患者提供了高效、安全的治療選擇。基于此，醫學界腫瘤頻道特邀四川大學華西醫院薛建新教授從研究數據、臨床實踐到未來探索，深度解析這一創新藥物的價值，以啟迪臨床實踐。

1.利厄替尼一線適應癥的獲批是基于其關鍵III期臨床研究的優異成果。能否請您分享一下該研究的主要結果及研究意義？

薛建新教授：

ASK-LC-120067-F-III研究是一項多中心、隨機、雙盲、陽性對照試驗，旨在評估利厄替尼對比吉非替尼在EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者中的療效和安全性。主要終點為經獨立中心審評委員會（IRC）評估的PFS，次要終點包括經研究者評估的PFS、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、腫瘤緩解深度（DepOR）、總生存期（OS）和安全性等 [1] 。

本研究共納入337例未經系統性抗NSCLC治療的EGFR敏感突變陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者，利厄替尼組和吉非替尼組分別納入168例和169例患者，其中EGFR 19del的患者分別占67.3%和67.5%，EGFR L858R的患者分別占32.7%和32.5%，基線存在腦轉移的患者分別占32.1%和33.7%。

截至2024年3月31日，利厄替尼組和吉非替尼組的中位隨訪時間分別為22.2個月和22.5個月。研究結果顯示，利厄替尼組的中位PFS顯著延長至20.7個月，而吉非替尼組為9.7個月，疾病進展風險降低了56%（HR=0.44，95%CI 0.34-0.58，P<0.0001）。此外，利厄替尼組的ORR為88.1%，高于吉非替尼組的81.1%；利厄替尼組的DCR高達96.4%，優于吉非替尼組的93.5%。

針對基線伴腦轉移患者，利厄替尼和吉非替尼組中位PFS分別為15.2個月和8.3個月（HR=0.35)，利厄替尼可使腦轉移患者的疾病進展風險降低65%。在可測量的腦轉移患者中，利厄替尼中樞神經系統無進展生存期（CNS PFS）達20.7個月，相較于吉非替尼組延長了13.6個月（HR=0.28），降低患者顱內進展風險72%；利厄替尼組的CNS ORR可達88.9%，CNS DCR可達94.4%。該研究結果表明利厄替尼具有出色的顱內療效，能夠有效地控制腦部轉移病灶。

安全性方面，利厄替尼組永久停藥率僅為1.8%；利厄替尼的不良反應多為1-2級，常見的不良反應為腹瀉，其次為皮疹、貧血等，并且利厄替尼組≥3級治療相關不良事件發生率低，其中≥3級腹瀉、皮疹和貧血的發生率分別為4.2%、2.4%及1.8%。總體安全性可控，未發現新的安全信號。

這一研究為利厄替尼的獲批提供了堅實的循證醫學證據，證實其在EGFR敏感突變晚期NSCLC患者中具有顯著的抗腫瘤活性和安全性，尤其為腦轉移患者提供了更優的治療選擇。基于該研究數據，2025年4月22日，利厄替尼被NMPA獲批用于具有EGFR 19del或21L858R的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線治療。

2.利厄替尼的獲批為EGFR突變晚期NSCLC患者提供了新的治療選擇，尤其是在腦轉移患者中展現了良好的療效。請問您如何看待這一獲批對臨床實踐的影響？

薛建新教授：

EGFR基因突變是NSCLC最常見的驅動基因突變類型，約29.4%至60.3%的患者在病程中會發生腦轉移 [2] ，而傳統治療手段對腦轉移的控制效果有限。利厄替尼的獲批為 EGFR突變晚期NSCLC的治療提供了重要補充，可延長患者的生存期，提升患者的獲益。

作為目前唯一采用萘胺結構的三代EGFR-TKI，利厄替尼的分子設計提升了血腦屏障穿透性和靶點結合力，能夠有效控制腦部病灶。在一線治療III期臨床試驗中，利厄替尼在基線腦轉移患者中的中位PFS達15.2個月（HR=0.35)，腦轉移患者疾病進展風險降低65%；此外，利厄替尼組CNS PFS可達20.7個月（HR=0.28），患者顱內進展風險降低72%；利厄替尼組的CNS ORR高達88.9%[1]。這些數據表明，利厄替尼在腦轉移防治方面具有顯著優勢，為患者提供了更全面的治療保障。

總之，利厄替尼的獲批為EGFR突變晚期NSCLC患者提供了兼具療效與安全性的新選擇，尤其是在腦轉移患者中展現了良好的療效。這一進展不僅為患者提供了更有效的治療選擇，也為臨床醫生優化治療策略提供了有力支持。

3.利厄替尼在EGFR突變晚期NSCLC腦轉移患者中取得優異療效。能否請您談談利厄替尼在腦轉移患者中取得如此優異療效的原因是什么？

薛建新教授：

利厄替尼在腦轉移患者中的優異療效主要得益于其獨特的分子結構設計與優化的藥代動力學特性。首先，利厄替尼與其他三代EGFR-TKI分子結構中的吲哚環不同，其引入差異化的萘胺結構，親脂性更強，保障了藥物有效透過血腦屏障。同時，鄰位氯原子的引入增強了分子構象穩定性，從而提升了藥物的抗腫瘤活性。臨床前實驗數據顯示，利厄替尼針對 EGFR L858R/T790M的酶活性IC50為0.3nM，提示其對靶點的強結合力 [3] 。相較于其他三代 EGFR-TKI，其分子中氫鍵供體數目更多，進一步增強了與靶點的相互作用，抑制腫瘤細胞的增殖信號。

此外，利厄替尼的親脂性（LogP=5.73）更高，分布系數（LogD=3.27）更大，使其更容易穿透血腦屏障，從而在腦組織中達到有效的藥物濃度[3]。同時，利厄替尼的極性表面積（ TPSA=94.65? 2 ）接近血腦屏障穿透的理想閾值，使其能夠更有效地在腦組織中分布并維持有效濃度。這些特性共同使得利厄替尼在控制腦部病灶方面表現出色，為腦轉移患者提供了更優的治療選擇。

4.基于利厄替尼更強的靶點結合力、優化的血腦屏障穿透性，您如何看待其在早期輔助治療或聯合療法中的潛力？此外，對于未來的臨床研究的探索方向您有何建議？

薛建新教授：

在早期輔助治療領域，利厄替尼強效靶點結合力和優化的血腦屏障穿透性或可有效清除術后殘留微轉移灶，降低腦轉移復發風險。在聯合治療方面，利厄替尼與 c-MET抑制劑ASKC202的聯用研究已啟動，多靶點協同策略有望克服耐藥難題，進一步提升患者生存獲益。此外，利厄替尼還可與化療、放療以及抗血管生成藥物進行聯合，這些聯合治療策略的探索都有助于進一步為EGFR突變NSCLC患者帶來潛在的獲益。

展望未來，臨床研究可利用循環腫瘤 DNA（ctDNA）等動態生物標志物指導個體化治療，并且深入解析三代EGFR-TKI耐藥后的分子機制，開發針對性聯合方案。同時，還需優化不良反應管理策略，平衡療效與患者生活質量，向更加精準化、個體化的方向發展。

總之，利厄替尼的關鍵III期研究顯示，該藥物在延長患者生存期及控制腦轉移方面具有優勢。利厄替尼的萘胺結構設計提高了血腦屏障穿透能力和靶點結合力，改善了傳統治療對腦轉移效果有限的問題。利厄替尼的成功獲批不僅是中國肺癌精準治療領域的重要進展，也進一步推動了個性化治療的發展。相信隨著臨床經驗的積累和研究的深入，利厄替尼能夠更好地發揮治療效果，為EGFR突變肺癌患者帶來更多獲益。

專家簡介

薛建新教授

• 教授，主任醫師，博導

• 四川大學華西醫院腫瘤中心，副主任
  

• 四川大學華西醫院胸部腫瘤科，主任
  

• 教育部重要人才計劃青年學者
  

• 中國老年保健協會胸部腫瘤精準治療分會，副主委
  

• 中國健科會立體定向放射外科專委會，副主委
  

• 中國抗癌協會整合腫瘤學分會青委會（青年專家創新聯盟），主委
  

• 中國抗癌協會免疫治療專委會、中西整合肺癌專委會，常委
  

• 四川省腫瘤學會，候任理事長
  

• 四川省醫師協會腫瘤醫師分會，副會長
  

• 四川省腫瘤學會基因與免疫細胞治療專委會，主委
  

• 以第一/通訊作者發表SCI論文多篇，包括

  Nat Med

  STTT

  Clin CancerRes

  Sci Adv

  Mol Ther

  等雜志。

• 研究方向：胸部腫瘤（肺癌，食管癌等）放療與免疫治療

醫學界腫瘤領域

參考文獻：

[1]利厄替尼使用說明書.

[2]Zhao W, Zhou W, Rong L, et al. Epidermal grow th factor receptor mutations and brain metastases in non-small cell lung cancer. Front Oncol, 2022, 12: 912505.

[3]Zhang T, Qu R, Chan S, et al. Discovery of a novel third-generation EGFR inhibitor and identification of a potential combination strategy to overcome resistance. Mol Cancer. 2020;19(1):90. Published 2020 May 13.

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