研究題目

瑞馬唑侖用于全身麻醉的誘導和維持的時間-事件模型

發表期刊

J Clin Pharmacol.（臨床藥理學雜志），IF=2.915

摘要

瑞馬唑侖是一種超短效苯二氮?類藥物，目前正在研究其用于全身麻醉誘導和維持以及診療性鎮靜的效果。本劑量 - 反應分析納入了4項2 - 3期研究，旨在評估可能影響藥效學特征（基于理論藥代動力學原理）且需要在亞群（尤其是老年人群）中調整劑量的協變量，以及瑞馬唑侖是否具有累積特性。采用Cox比例風險模型評估影響意識消失時間和拔管時間的協變量，使用線性回歸分析影響產生足夠鎮靜所需穩態輸注速率的因素。意識消失時間的變異性可由誘導劑量、年齡、體重指數以及從開始使用阿片類藥物到開始使用瑞馬唑侖的時間來解釋。由于研究設計的差異，歐洲受試者產生足夠鎮靜所需的穩態輸注速率高于日本受試者。美國麻醉醫師協會（ASA）身體狀況分級為3級的受試者，其維持輸注速率比1級受試者低28%。其他具有統計學意義的協變量（ASA分級2級、估算腎小球濾過率和性別）導致的差異較小（≤14%），無臨床相關性。影響拔管時間的因素包括最后輸注速率（即逐漸減量）、輸注結束時的雙頻譜指數評分和性別。瑞馬唑侖給藥后的拔管時間不會隨著瑞馬唑侖累積劑量或手術時間的增加而延長。在缺乏藥代動力學數據的情況下，對瑞馬唑侖藥效學特征的這一評估為給藥建議提供了依據，并表明瑞馬唑侖在全身麻醉環境中不具有累積特性。

本分析的目的是評估協變量對起效時間（從開始輸注瑞馬唑侖到意識消失的時間）、產生足夠鎮靜的穩態輸注速率（雙頻譜指數[BIS]或 Narcotrend 評分≤60）和失效時間（從停止輸注瑞馬唑侖到拔管的時間）變異性的影響；確定瑞馬唑侖是否具有累積鎮靜效應；以及評估是否需要在特殊手術人群（尤其是老年人和ASA 3級受試者）中調整瑞馬唑侖的給藥建議。

劑量

結果：

①與6 mg/kg/h相比，瑞馬唑侖誘導劑量為12 mg/kg/h，起效時間快15至20秒。

②瑞馬唑侖最后一次輸注速度從1mg/kg/h變為0.5 mg/kg/h，導致拔管時間加快5分鐘。

③輸注結束時BIS評分從40升至60（即受試者更清醒），拔管時間加快≈3-5分鐘。

如預期的那樣，瑞馬唑侖的誘導劑量會影響到LoC的時間。盡管兩種劑量都足夠，但在需要特別快速的LoC（意識喪失）的情況下，建議使用更高的劑量。 調整劑量以維持足夠的鎮靜作用后，拔管時間與受試者在手術結束時的輸注速度和鎮靜水平有關。這些結果表明，隨著手術過程的結束，逐漸減少劑量將使恢復更快。

累積效應

本分析的一個關鍵目標是評估手術時間延長或瑞馬唑侖累積劑量是否會延遲恢復速度。風險比（HR）約為1且95%置信區間較窄，表明手術時間或瑞馬唑侖總劑量對拔管時間無影響。因此，在全身麻醉期間給藥長達約9小時，瑞馬唑侖無累積鎮靜效應。

老年患者

結果：

在6mg/kg/h的瑞馬唑侖誘導劑量下，75歲的患者比30歲的患者達到LoC的時間要快5到10秒。

一般來說，苯二氮?類藥物的藥代動力學不會隨年齡而改變；然而，老年患者接受瑞馬唑侖后意識消失時間略快，這與其他苯二氮?類藥物報道的老年人對鎮靜效應敏感性增加一致。盡管年齡效應在大多數患者中可能無臨床意義，但對于某些體弱的老年患者，可能需要降低瑞馬唑侖劑量，正如其他麻醉藥物一樣。

ASA分級

ASA分級在意識消失時間或失效時間分析中不是顯著因素。ASA分級對產生足夠鎮靜的穩態輸注速率有影響，與1級相比，2級低14%，3級低28%。一般來說，ASA分級效應可能無臨床意義。然而，對于某些體弱的ASA 3級患者，可能需要降低瑞馬唑侖輸注速率，正如其他麻醉藥物一樣。

阿片類藥物與苯二氮?類藥物

之間的相互作用

結果：

與在6 mg/kg/h瑞馬唑侖給藥前2分鐘使用阿片類藥物相比，在給藥前8分鐘使用阿片類藥物時，意識消失時間快約15秒。與在6 mg/kg/h瑞馬唑侖給藥前2分鐘使用阿片類藥物相比，在給藥前4分鐘內使用阿片類藥物時，差異極小（快約5秒）。這種差異的原因不能完全用它們的協同關系來解釋，因為瑞芬太尼的速率保持恒定，且瑞芬太尼無累積特性。

其他人群

A：肥胖人群

結果：

與接受瑞馬唑侖6mg/kg/h治療的非肥胖受試者相比，肥胖受試者達到LoC的反應時間快20秒。

肥胖受試者的意識消失時間比非肥胖受試者快20秒。這種差異部分可歸因于肥胖受試者按體重調整的劑量較高，與非肥胖受試者分布在相同的中央體積中，這可能與其他苯二氮?類藥物報道的敏感性差異無關。

B：種族

結果：

歐洲人產生足夠鎮靜作用的穩態輸注速率高于日本受試者。

這種差異是由于研究設計的不同。因為歐洲研究是在心臟外科手術中進行的，并且研究人員在手術開始時使用了較高的輸注速率，假設由于手術壓力的大小，這些受試者對瑞馬唑侖的要求較高。然而，這些調查人員降低了歐洲受試者的輸注速率，以保持足夠的Narcotrend評分，最終劑量達到1 mg/kg/h。 在日本的研究中，進行選擇性手術的受試者隨著時間的推移接受了1 mg/kg/h的瑞馬唑侖，輸注速度變化很小。 因此，日本受試者對瑞馬唑侖的鎮靜作用并不敏感。

C：性別

結果：

女性拔管時間比男性快3-5分鐘。

腎功能不全對輸注速率的影響很小（<12％），并且在臨床上沒有意義。 女性的拔管時間也比男性短（3-5分鐘），但是這種效果在臨床上并不重要。

結論

目前的分析支持苯磺酸瑞馬唑侖誘導劑量為6-12 mg/kg/h，然后以1 mg/kg/h的維持劑量調整病人的鎮靜水平。在全身麻醉人群中，持續9個小時的給藥，苯磺酸瑞馬唑侖沒有累積鎮靜作用。對于某些特殊人群老年人或ASA 3+級以上患者，仍可能需要以較低的苯磺酸瑞馬唑侖劑量輸注。

聲明：本文獻來自期刊《J Clin Pharmacol》，僅供專業人士交流