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以PD-(L)1雙抗為代表的新一代IO，正蓄勢開啟腫瘤免疫治療的全新時代。

撰文 | 大眼怪

近期，三生制藥PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707以60.5億美元高價授權輝瑞，點燃市場熱情，股價一個月內翻倍；中國生物制藥在第46屆高盛全球醫療健康年會釋放BD信號，當日股價飆升19%；石藥集團發布公告稱正就三項潛在交易進行磋商，涉及公司的創新藥產品，股價當日大漲，隨后幾日內持續走高。

今年1月至5月，國內創新藥企對外授權交易總金額已達455億美元，超過2024年上半年的交易總額。國產創新藥正在掀起新一波BD交易浪潮，誰會是下一個孕育超級BD交易的黃金賽道？

MNC砸重金購買國產PD-(L)1雙抗

2014年，帕博利珠單抗（K藥）與納武利尤單抗（O藥）相繼上市，腫瘤免疫治療正式邁入PD-(L)1單抗時代。憑借卓越的臨床效果，K藥在2023年和2024年分別創下250億美元與295億美元的全球銷售額，連續登頂全球藥王寶座。

2024年，康方生物的PD-1/VEGF雙抗——依沃西單抗在國內進行了與K藥的頭對頭III期臨床研究，引發市場關注。

而對比海外研發歷程，默克曾寄予厚望的PD-L1/TGF-β雙抗M7824，在2021年遭遇肺癌III期、膽管癌II期等四項臨床失敗后，海外藥企對PD-(L)1雙抗的開發意愿曾一度比較低，至今未推出重磅產品。

相比之下，中國企業較早布局PD-(L)1雙抗，并且目前全球兩款已商業化的PD-(L)1雙抗——康方卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4）和依沃西單抗（PD-1/VEGF）均來自中國。在PD-(L)1/VEGF這一賽道的全球競爭中，中國資產走在了前面。

K藥核心化合物專利將于2028年到期，屆時生物類似藥將大規模涌入。面對有一定希望的PD-(L)1雙抗，MNC很難不去布局，所以出現了默沙東、輝瑞等跨國藥企以創紀錄交易搶購中國PD-(L)1/VEGF雙抗的現象：

2024年11月，默沙東以33億美元的總金額收購禮新醫藥的LM-299，是為了構建“后K藥時代”的免疫治療矩陣。

2025年5月，輝瑞押注三生制藥的SSGJ-707，目前SSGJ-707已經開展頭對頭K藥的III期臨床。本次交易總額高達60.5億美元，其中首付款達12.5億美元，刷新了中國創新藥對外授權的首付款紀錄。

2025年6月，BMS以潛在最高金額111億美元從BioNTech接手普米斯的PD-L1/VEGF雙抗（BNT327），補強其在免疫腫瘤治療領域的布局，并應對O藥市場份額被侵蝕的潛在風險。

圖片來源：開源證券

從OS謎題到聯合療法新范式

在頭對頭K藥的III期臨床研究中，依沃西單抗雖然在無進展生存期（PFS）上表現突出，但在中期分析衡量長期獲益的關鍵指標總生存期（OS）上，未達到預設的統計學顯著性閾值（HR=0.777，死亡風險降低22.3%，α=0.0001未達標）。

K藥在多數一線非小細胞肺癌試驗中（如KEYNOTE-024、KEYNOTE-189）的OS風險降幅通常超過30%。市場對擁有“免疫檢查點阻斷+抗血管生成”雙重協同機制的依沃西單抗抱有更高期待，但其OS改善幅度仍與市場期待的“顛覆性療效”存在差距。

面對PFS獲益但OS潛力尚需進一步釋放的現實，跨國藥企絕不會忽視這一關鍵終點，后續研發重點必將圍繞如何提升OS獲益展開。

探索突破OS瓶頸的策略中，“IO+ADC”的聯合療法成為重要策略之一。從機制上看，ADC藥物通過抗體靶向腫瘤細胞釋放細胞毒載荷，誘導免疫原性細胞死亡時釋放腫瘤抗原及危險信號分子，能激活樹突狀細胞強化抗原呈遞，形成“原位疫苗”效應；而PD-(L)1/VEGF雙抗則同步解除腫瘤微環境雙重抑制，既阻斷PD-L1介導的T細胞耗竭，又通過抑制VEGF重塑腫瘤血管、增強免疫細胞浸潤。這種協同模式可促進效應T細胞活化與記憶T細胞擴增，理論上能通過延長免疫應答的“拖尾效應”為OS提升創造條件。

BioNTech目前已啟動PD-L1/VEGF雙抗BNT325（源自普米斯）與多款ADC藥物（包括TROP2 ADC、B7H3 ADC和HER2 ADC）的聯合臨床研究，覆蓋三陰性乳腺癌、非小細胞肺癌等適應證，未來還可能探索與HER3 ADC的聯用。

BMS早在2023年就引進了百利天恒EGFR×HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1的海外權益，此次引進PD-(L)1/VEGF雙抗BNT327，為其構建“IO+ADC”聯合療法的戰略版圖奠定了堅實基礎。

輝瑞同樣在押注“IO+ADC”組合。2025年2月，輝瑞與康方生物達成臨床合作，計劃將依沃西單抗與其自身管線中的ADC藥物進行聯合研究，探索在卵巢癌、胃癌等實體瘤中的療效。

而在斥資60.5億美元引進三生制藥的PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707之后，輝瑞CEO Albert Bourla在2025年高盛會議上明確提出“ADC與PD-1藥物聯用療效遠優于單藥”。可以預見，PD-1/VEGF雙抗的加入，將與輝瑞豐富的ADC管線形成強大的“組合拳”。

PD-(L)1雙抗領域，開啟腫瘤免疫治療全新時代

腫瘤免疫治療領域在過去的十年中因PD-(L)1單抗的出現而經歷巨大變革，然而隨著臨床應用的深入，其局限性日益凸顯，如耐藥性、對冷腫瘤療效不佳、毒性控制等問題。

PD-(L)1雙抗或融合蛋白通過同時靶向PD-(L)1與其他免疫調節通路（如4-1BB、VEGF、CTLA-4等），實現協同增效與與精準調控，有望成為腫瘤免疫治療的下一代發展方向。

據統計，國內已有幾十款PD-(L)1雙抗進入臨床。除了PD-(L)1/VEGF雙抗，還有PD-1/CTLA-4雙抗、PD-L1/4-1BB雙抗、PD-1/IL-2雙抗、PD-1/TIGIT雙抗、PD-(L)1/TGF-β雙抗等在研管線。

• PD-L1/4-1BB雙抗：精準激活，安全性破局

單靶點4-1BB激動劑因肝毒性和系統性炎癥反應等嚴重副作用難以成藥。PD-L1/4-1BB雙抗則通過分子設計使4-1BB的激活嚴格依賴于PD-L1的結合，從而將T細胞激活效應精準限制在PD-L1高表達的腫瘤微環境內，顯著降低了傳統4-1BB激動劑常見的系統性毒性風險。

維立志博的LBL-024是一種PD-L1與4-1BB雙靶向雙特異性抗體，為全球首款已處于單臂關鍵性臨床階段的靶向共刺激受體4-1BB的分子。LBL-024聯合依托泊苷/鉑類化療一線治療肺外神經內分泌癌（EP-NEC）的Ib/II期臨床數據（2025 ASCO）十分亮眼。

LBL-024在所有劑量水平下ORR達75.0%，DCR達92.3%；優化劑量組（15mg/kg）ORR達83.3%，DCR達100%。這一療效顯著優于歷史數據中單純化療的ORR（30%-55%）。安全性方面，聯合化療耐受性良好，未報告劑量限制性毒性，治療相關不良事件以1-2級為主，驗證了其“條件激活”設計的安全性優勢。

肺外神經內分泌癌是一種罕見且具有高度侵襲性的惡性腫瘤。對于晚期患者，依托泊苷聯合鉑類化療是公認的一線治療方案，但其ORR不高。目前，該疾病缺乏有效的二線及后線治療方案，存在高度未滿足的臨床需求。

• PD-1/CTLA-4雙抗：協同阻斷，增效控毒

傳統PD-1與CTLA-4單抗聯用雖能提升療效（如黑色素瘤一線治療），但嚴重毒性發生率較高，限制了臨床應用。PD-1/CTLA-4雙抗通過空間重分布效應，將CTLA-4阻斷活性集中于PD-1高表達的腫瘤微環境，減少外周T細胞的非特異性激活，從而降低免疫相關毒性。

康寧杰瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗KN046聯合索凡替尼和化療一線治療局部晚期或轉移性胰腺癌的數據顯示（2025 ASCO），ORR為68.8%，DCR為100%，中位PFS 8.25個月，中位OS 11.14個月。常見治療相關不良事件為血液學毒性和高血壓。

• PD-1/TIGIT雙抗：破局單抗困境的新路徑

TIGIT是新興的免疫檢查點，在T細胞和NK細胞表面表達。盡管臨床前研究顯示TIGIT阻斷可增強抗腫瘤免疫，但單抗研發卻屢遭挫折。羅氏tiragolumab（抗TIGIT單抗）聯合PD-L1單抗的III期臨床研究在非小細胞肺癌和小細胞肺癌中接連失敗，默沙東也暫停了多項TIGIT單抗研究。單抗聯用的困境促使企業轉向雙抗開發。

澤璟制藥的PD-1/TIGIT雙抗ZG005同時阻斷PD-1和TIGIT，促進T細胞和NK細胞活化，協同增強免疫殺傷。其I/II期臨床（2025 ASCO）顯示，在未接受過免疫治療的二線及以上宮頸癌患者中，20mg/kg劑量組的ORR為40.9%，DCR為68.2%，中位PFS已超過11個月，安全耐受性良好。

全球范圍內，PD-1/TIGIT雙抗研發競爭格局尚不擁擠，目前僅有8款在研藥物，其中中國企業的代表包括信達IBI321和澤璟ZG005，阿斯利康的rilvegostomig進展最快。

• PD-1/IL-2雙抗：破解耐藥與冷腫瘤困局

信達生物的IBI363是一款PD-1/IL-2α-bias雙特異性融合蛋白，同時具有阻斷PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路兩項功能。其IL-2臂通過結構工程改造，保留了與IL-2Rα的高親和力，同時降低了對IL-2Rβ和IL-2Rγ的結合能力，以此降低毒性。而PD-1結合臂可以同時實現對PD-1的阻斷和IL-2的選擇性遞送。這一差異性策略使得IBI363在PD-1耐藥和轉移模型中也表現出突出的抑瘤效力。

在2025年ASCO大會上，信達生物公布了IBI363治療免疫經治晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的I期研究數據，展現出突破性療效。在鱗狀NSCLC患者中，3mg/kg劑量組顯示ORR 36.7%，DCR 90.0%，中位PFS 9.3個月。

值得關注的是，在KEYNOTE-407研究中，帕博利珠單抗聯合化療一線治療鱗狀NSCLC的中位PFS為8.0個月。而IBI363針對的是免疫治療失敗的難治性人群，在此背景下其研究數據尤為亮眼。

在PD-1幾乎無效的結直腸癌患者中，IBI363單藥治療即顯示出突破性潛力，中位OS達16.1個月，顯著優于標準治療（6.4-9.3個月）；聯合貝伐珠單抗的cORR為15.1%，DCR為61.6%，PFS達4.7個月。

• PD-1/TGF-β雙抗：重塑冷腫瘤微環境

TGF-β在腫瘤微環境中扮演雙重角色，一方面抑制T細胞和NK細胞功能，另一方面促進腫瘤相關成纖維細胞活化和細胞外基質沉積，形成物理屏障阻礙T細胞浸潤。在胰腺癌等冷腫瘤中，TGF-β信號過度激活是免疫抵抗的關鍵因素。PD-(L)1/TGF-β雙抗通過同時阻斷免疫檢查點和抑制TGF-β信號，重塑胰腺癌等冷腫瘤的免疫抑制微環境。

正大天晴的PD-1/TGF-β雙功能融合蛋白TQB2868主要針對免疫冷腫瘤胰腺癌。其聯合安羅替尼與化療一線治療轉移性胰腺癌的II期數據顯示，ORR高達63.9%，DCR達100%，6個月PFS率達86%，中位OS預期有望突破1年，安全耐受性好。

TQB2868的研發進度在全球PD-1/TGF-β雙功能融合蛋白中排名靠前，其聯合方案有望成為首個在胰腺癌一線治療中取得成功的免疫療法。這也為其他富含基質的“冷腫瘤”（如膽管癌、某些亞型卵巢癌）提供了新的治療思路。

ASCO 2025會議上披露數據的第二代IO/圖片來源：東吳證券

國內PD-(L)1雙抗賽道，在PD-1/IL-2、PD-1/IL-15、PD-1/TGF-β等多個靶點處于全球第一梯隊，并布局了PD-1/IL-15/TIGIT這類多特異性抗體。同時，針對免疫耐藥、冷腫瘤、毒性控制等難題，中國雙抗通過分子設計創新（如條件激活、偏向性細胞因子）實現突破。隨著臨床數據的持續讀出，預計將有更多中國企業的PD-(L)1雙抗創新藥實現海外授權。

結語

普米斯、禮新、三生制藥等企業的雙抗資產以高額授權交易獲得跨國藥企爭相引進。這些標志性事件，不僅彰顯了中國雙抗的全球競爭力，更凸顯了跨國巨頭對下一代免疫治療賽道的戰略重視。

中國創新藥的出海航道已豁然開朗：以PD-(L)1雙抗為代表的新一代IO，正蓄勢開啟腫瘤免疫治療的全新時代。

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本文來源：藥創新

責任編輯：Sheep

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