撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

血管性癡呆（VaD）約占所有癡呆病例的 25%，是僅次于阿爾茨海默病（AD）的第二常見癡呆類型。值得注意的是，血管性癡呆（VaD）常與阿爾茨海默病（AD）共存，84% 的老年人同時表現出血管性癡呆的形態特征和阿爾茨海默病的病理變化，表明這兩種疾病可能存在累加或協同作用。

盡管血管性癡呆（VaD）的發病率很高，且對全球健康有著深遠影響，但其潛在發病機制仍知之甚少。目前，尚無針對血管性癡呆（VaD）的直接治療方法，現有的對癥療法（例如膽堿酯酶抑制劑和美金剛）療效有限，且未能針對潛在的血管病變。這些知識空白凸顯了開展全面研究的緊迫性，以確定治療靶點，并在能準確模擬人類血管性癡呆（VaD）多樣病因的動物模型中驗證其可轉化性。

2025 年 6 月 30 日 ， 加州大學洛杉磯分校S. Thomas Carmichael團隊（博士后田敏為第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Deconstructing the intercellular interactome in vascular dementia with focal ischemia for therapeutic applications 的研究論文。

血管性癡呆（VaD）是僅次于阿爾茨海默病（AD）的癡呆癥第二大病因，主要是一種白質缺血性疾病，目前尚無直接療法，病變部位內的細胞間相互作用決定著疾病的進展或修復。該研究結合小鼠模型和人類數據，確定了血管性癡呆的大腦修復的關鍵信號通路——CD39-A3AR，并證明了一種處于 3 期臨床試驗階段的治療銀屑病的 A3AR 特異性激動劑——Piclidenoson，能夠促進大腦組織的修復，并恢復記憶和步態功能。有望為血管性癡呆這種研究不足的主要癡呆類型帶來首個有效治療方法。

論文第一作者田敏，2008 年碩士畢業于北京大學，2018 年博士畢業于香港科技大學，此后在加州大學洛杉磯分校進行博士后研究工作。

作為血管性認知障礙和癡呆（VCID）中最嚴重的一種，血管性癡呆（VaD）在疾病建模和療法開發方面帶來了獨特的挑戰。VCID 是一個更精確、更現代且被廣泛接受的術語，用于描述因腦部血液供應受損而導致認知能力下降的一系列綜合征；VaD 則是由腦血管疾病導致的腦血流受損引起的，包括缺血性中風、微梗死或慢性小血管病。

臨床上，血管性癡呆（VaD）通過磁共振成像（MRI）高信號來診斷，這些高信號是皮質下和腦室周圍白質（WM）中小血管疾病的替代標志。盡管嚙齒類動物模型在血管性癡呆（VaD）研究中發揮了重要作用，但它們往往無法完全再現人類疾病。因此，迫切需要能夠重現人類血管性癡呆（VaD）特定神經病理特征的動物模型，包括更集中于白質的神經膠質細胞激活和磁共振成像（MRI）高信號、腦回路中斷、進行性組織損傷以及記憶和運動功能障礙。

血管性癡呆（VaD）研究進展的一大障礙在于對神經血管單元（NVU）內細胞類型特異性反應的不完全理解——這是多種細胞類型之間動態相互作用的結果。這種神經血管單元維持細胞內環境穩定，并通過復雜的細胞間相互作用協調對損傷的反應，這種相互作用由配體-受體（L-R）信號轉導所介導。

在血管性癡呆（VaD）中，缺血性損傷始于內皮細胞，并通過神經血管微環境傳播，破壞細胞間通訊，導致組織損傷和認知能力下降。對單個細胞群進行轉錄組分析對于揭示血管損傷如何引發病理級聯反應至關重要。細胞類型特異性 RNA 測序（RNA-seq）和 配體-受體（L-R）對數據庫的最新進展，使得對包括阿爾茨海默病在內的神經疾病中細胞間通訊的系統性探索成為可能。然而，血管性癡呆（VaD）相關的細胞間網絡或“相互作用組”在很大程度上仍未被探索。

總的來說，推進血管性癡呆（VaD）研究需要雙管齊下：一是對神經血管單元（NVU）細胞進行高分辨率轉錄組學剖析，以揭示疾病機制；二是開發下一代動物模型，彌合嚙齒類動物病理生理學與人類臨床異質性之間的差距。

為應對上述挑戰，研究團隊開發了一種能夠模擬人類血管性癡呆（VaD）的具有局灶性缺血的血管性癡呆小鼠模型，該小鼠模型重現了人類血管性癡呆中最常見部位的局灶性白質缺血性病變。與現有模型不同，這種方法使用野生型 C57BL/6J 小鼠，導致進行性神經元損傷以及長期運動和認知功能障礙。

通過整合細胞類型特異性小鼠血管性癡呆（VaD）轉錄組和人類 VaD 單細胞核 RNA 測序（snRNA-seq）數據，再加上一個定制的配體-受體數據庫（4053 個人類和 2032 個小鼠配體-受體對），研究團隊構建了一個全面的 VaD 相互作用網絡，確定了在人類和小鼠中均發生改變的保守信號通路。

從這一 VaD 相互作用網絡中，研究團隊證明，其中兩種細胞間信號轉導系統——Serpine2-Lrp1和CD39-A3AR在血管性癡呆（VaD）中受到破壞。前者負責調控少突膠質細胞分化和髓鞘形成；后者負責調控小膠質細胞活化和組織修復。

為了驗證CD39-A3AR是否可作為治療血管性癡呆（VaD）的潛在藥物靶點，研究團隊團隊使用了正在進行 3 期臨床試驗中用于治療銀屑病的 A3AR 特異性激動劑——Piclidenoson，結果顯示，當給血管性癡呆小鼠模型使用這種藥物后，能夠促進大腦組織的修復，并恢復了記憶和步態功能。

該研究的核心發現：

• 一種小鼠模型重現了伴有局灶性缺血的人類血管性癡呆（VaD）的病理特征和病程發展；

• 通過定制的配體-受體數據庫鑒定出血管性癡呆的保守的細胞間相互作用組；

• 在血管性癡呆中，Serpine2-Lrp1 信號轉導的減弱對少突膠質前體細胞的分化發揮著一定作用；

• 增強 CD39-A3AR 信號轉導可能有助于血管性癡呆患者組織和行為的恢復。

論文第一作者、加州大學洛杉磯分校博士后田敏博士表示，這項研究中最令人興奮的發現是，即使治療干預延遲了，仍然有效。這一點至關重要，因為血管性癡呆通常診斷較晚。通過靶向血管與大腦細胞之間的相互作用，我們是在解決損傷的根本原因，而不僅僅是掩蓋癥狀。

總的來說，這些結果揭示了血管性癡呆（VaD）中的細胞間信號轉導通路，并為開發治療血管性癡呆的創新療法奠定了基礎。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00636-1