7月2日，東南大學附屬中大醫院耳鼻咽喉頭頸外科柴人杰教授，聯合多家單位在國際頂級醫學期刊Nature Medicine發表題為《AAV gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial》的研究論文，報道了AAV基因療法在1.5至23.9歲跨年齡段DFNB9患者群體展現出良好的長期安全性與有效性，并揭示5-8歲為可能為最佳干預窗口期，這一發現具有重要臨床指導價值。據悉，這是東南大學附屬中大醫院首次以第一單位和最后通訊單位在Nature Medicine發表研究性論文。

OTOF基因突變是導致常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）的核心病因，患者因內耳毛細胞突觸囊泡功能缺陷而喪失聽力。人工耳蝸是重度DFNB9患者的主要治療方法，雖能部分恢復聽覺，但存在音質失真、噪聲環境識別困難等局限。OTOF基因療法則直擊疾病根源——通過腺相關病毒（AAV）載體將功能性OTOF基因精準遞送至耳蝸內毛細胞，修復突觸傳遞功能。前期，東南大學柴人杰團隊在非人靈長類動物及低齡兒童試驗中已證實其安全性及有效性，受試者最佳可獲得接近正常的聽力（Adv Sci 2023, 2024；Lancet 2024）。然而，關鍵科學問題仍未解決：該療法是否適用于大齡患者？是否存在最佳治療年齡窗口？

為解答這些問題，柴人杰教授團隊進一步在國內實施了多中心臨床試驗，包括山東省第二人民醫院（山東省耳鼻喉醫院）、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、第四軍醫大學西京醫院，寧波市第二醫院，首次納入青少年及成人受試者，共招募10名1.5-23.9歲OTOF相關耳聾患者。研究持續12個月，通過耳部檢查和血液檢測密切監測安全性，同時采用客觀測試（Click和短純音ABR、ASSR）及行為評估（純音測聽PTA）衡量聽力改善情況。在12個月隨訪期內，10名患者共報告162例I/II級不良事件，未發生III級及以上不良反應，有力證實該基因療法的安全性。所有受試者平均純音聽閾從術前106 dB顯著降低至52 dB（正常談話水平），其中62%的聽力閾值改善出現在治療首月；術后6個月內，部分兒童受試者實現了正常的聽覺功能（<20 dB），青少年和成年患者在的平均純音聽閾分別改善了46 dB和36 dB。其中的兩名受試者實現接近正常的言語感知能力。以上表明，雖然聽覺通路可塑性隨年齡增長遞減，但基因治療在青少年及成人群體仍具顯著療效。此外，研究發現聽覺腦干反應在治療4個月后可作為行為聽力的有效預測客觀指標，表明突觸修復已經完成。該研究的另一個重要發現是：5至8歲兒童獲益最為顯著。相較于1-5歲的幼兒、青少年和成人，這一年齡段的患者在多個聽力學指標中表現更好的聽力改善。這一有違直覺的臨床發現令人意外——理論上，早期保留的內耳完整性和功能應預示更佳治療反應，但這些發現表明，大腦處理新恢復聲音的能力可能隨年齡而異，其原因尚待探究。

圖為基因治療后受試者聽力變化情況

總的來說，這項研究的重要發現不僅擴展了DFNB9基因治療的治療窗口，而且還指出了治療的最佳年齡范圍，可用于指導臨床干預時間和策略制定。

東南大學附屬中大醫院柴人杰教授、美國工程院院士加州大學歐文分校曾凡鋼教授、山東省第二人民醫院（山東省耳鼻喉醫院）徐磊教授、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院高下教授、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院孫宇教授、第四軍醫大學西京醫院查定軍教授、瑞典卡羅林斯卡大學醫院Maoli Duan教授為論文共同通訊作者。北京理工大學齊潔玉副教授，東南大學附屬中大醫院張李燕博士后、陸玲教授、談方志副研究員、博士生陸宜成，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院程誠助理研究員為論文共同第一作者。（編輯王倩 校對劉敏 編審程守勤）

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-025-03773-w。