撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肺癌是全世界發(fā)病率最高的癌癥，也是全世界癌癥死亡的最主要原因，據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）于 2024 年發(fā)布的最新評估數(shù)據(jù)，肺癌每年新增 248 萬例，導(dǎo)致 180 萬人死亡。

長期以來，人們一直認(rèn)為肺癌是吸煙者的疾病。然而，隨著世界許多國家和地區(qū)的煙草使用量的下降，一個令人擔(dān)憂的趨勢出現(xiàn)了：從不吸煙者患肺癌的比例正在上升。

從不吸煙者肺癌（LCINS）約占所有肺癌病例的 25%，這類肺癌對女性的影響尤為嚴(yán)重，尤其是亞裔女性，而且在東亞國家比在西方國家更為普遍。

一項發(fā)表于Nature期刊的最新研究，提供了令人信服的基因組證據(jù)，表明了空氣污染、傳統(tǒng)中草藥以及其他環(huán)境因素是從不吸煙者肺癌的主要潛在因素。

該研究以：The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers 為題，于 2025 年 7 月 2 日發(fā)表在了國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature。論文通訊作者為美國國家癌癥研究所Maria Teresa Landi研究員和加州大學(xué)圣地亞哥分校Ludmil B. Alexandrov教授，Tongwu Zhang研究員為論文共同第一作者。

這項最新研究揭示，空氣污染、傳統(tǒng)中草藥以及其他環(huán)境因素與基因突變有關(guān)，這些基因突變可能會導(dǎo)致那些幾乎從不吸煙的人患上肺癌，而二手煙對基因突變的影響遠(yuǎn)不如空氣污染顯著。

論文共同通訊作者Ludmil B. Alexandrov教授表示，我們發(fā)現(xiàn)了一個令人擔(dān)憂的趨勢——從不吸煙者患肺癌的情況越來越多，但我們還不明白其中的原因。而這項研究表明，空氣污染與我們通常認(rèn)為吸煙才會導(dǎo)致的相同類型的 DNA 突變密切相關(guān)。

論文共同通訊作者Maria Teresa Landi研究員表示， 對于從不吸煙者而言，這是一個緊迫且日益嚴(yán)重的全球性問題，我們正努力嘗試了解這背后的原因。 以往的肺癌研究通常沒有將吸煙者和非吸煙者的數(shù)據(jù)區(qū)分開來，這限制了對這些從不吸煙者肺癌患者的潛在病因的了解。而這項研究從世界各地的從不吸煙者那里收集數(shù)據(jù)，并利用基因組學(xué)追溯可能引發(fā)他們肺癌的暴露因素。

之前已有研究表明空氣污染與從不吸煙者肺癌之間存在流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，而這項新研究則更進(jìn)一步，揭示了空氣污染與從不吸煙者肺癌之間存在基因組水平的關(guān)聯(lián)。

研究團(tuán)隊團(tuán)隊對來自非洲、亞洲、歐洲和北美洲的 28 個不同空氣污染程度地區(qū)的 871 名從不吸煙者肺癌的肺部腫瘤進(jìn)行了分析。他們利用全基因組測序技術(shù)，識別出了這些患者獨特的 DNA 突變模式——即所謂的突變特征，這些特征就像過去暴露情況的“分子指紋”。

通過將這些基因組數(shù)據(jù)與基于衛(wèi)星和地面細(xì)顆粒物測量的空氣污染估算值相結(jié)合，研究團(tuán)隊能夠估算出個人長期暴露于空氣污染的程度。

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，從不吸煙但生活在空氣污染更嚴(yán)重環(huán)境中的人，其肺部腫瘤中的基因突變明顯增多，尤其是直接促進(jìn)癌癥發(fā)展的驅(qū)動突變以及與癌癥相關(guān)的突變特征——后者記錄了所有過往的致突變暴露情況。例如，這些人的與吸煙相關(guān)的單堿基替換突變特征（SBS4）增加了 3.9 倍，與衰老相關(guān)的單堿基替換突變特征（SBS5）增加了 76%。研究團(tuán)隊表示，這并不意味著污染本身會引發(fā)一種獨特的“空氣污染突變特征”，而是會增加基因突變的總體數(shù)量，尤其是在已知的 DNA 損傷通路中。該研究還發(fā)現(xiàn)了一種劑量反應(yīng)關(guān)系：一個人暴露于空氣污染的程度越高，其肺部腫瘤中發(fā)現(xiàn)的基因突變就越多，而且，這些腫瘤的端粒也更短，這意味著他們的細(xì)胞在加速衰老。

該研究還發(fā)現(xiàn)，不同地區(qū)的從不吸煙者肺癌的突變基因有所不同，在北美和歐洲從不吸煙者肺癌中，

KRAS

EGFR

TP53

令人感到意外的是，研究團(tuán)隊并未發(fā)現(xiàn)二手煙與這些基因突變存在顯著關(guān)聯(lián)。研究團(tuán)隊從那些從不吸煙但暴露于二手煙環(huán)境的人獲取了肺部腫瘤樣本，結(jié)果顯示，他們只表現(xiàn)出輕微的基因突變增加以及端粒縮短，而沒有明顯的突變特征或癌癥驅(qū)動突變。也就是說，盡管二手煙暴露是已知的致癌風(fēng)險因素，但其對基因突變的影響遠(yuǎn)不如空氣污染顯著。

Tongwu Zhang

Tongwu Zhang，2012 年于浙江大學(xué)獲得生物信息學(xué)博士學(xué)位，博士期間的部分研究工作是在中國科學(xué)院北京基因組研究所完成；2012 年 7 月進(jìn)入美國國家癌癥研究所Kevin M. Brown實驗室進(jìn)行博士后研究；2017 年 10 月加入美國國家癌癥研究所Maria Teresa Landi實驗室；2023 年，成為美國國家癌癥研究所生物統(tǒng)計學(xué)部門終身教職研究員。

論文共同第一作者、美國國家癌癥研究所研究員Tongwu Zhang表示，二手煙可能具有致突變作用，但其強(qiáng)度可能太弱，以至于現(xiàn)有的檢測技術(shù)難以檢測到，不過，我們還是能觀察到其導(dǎo)致端粒縮短的生物學(xué)效應(yīng)。

除了空氣污染，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)了另一種環(huán)境風(fēng)險因素：馬兜鈴酸，這是一種存在于某些傳統(tǒng)中草藥中的致癌物質(zhì)，這種馬兜鈴酸相關(guān)的特定突變特征 SBS22a，幾乎只在來自中國臺灣地區(qū)的從不吸煙者肺癌患者中存在。

之前已有許多研究證實，馬兜鈴酸的過量攝入與膀胱癌、胃腸道癌、腎癌和肝癌有關(guān)，而這項新研究首次報道馬兜鈴酸還與肺癌有關(guān)。

這一發(fā)現(xiàn)也提醒了我們，傳統(tǒng)療法可能會無意中增加患癌風(fēng)險，這也為癌癥預(yù)防提供了新的機(jī)遇，尤其是在亞洲地區(qū)。

值得關(guān)注的是，研究團(tuán)隊還識別出一種新的突變特征 SBS40a，這種特征出現(xiàn)在大多數(shù)從不吸煙者肺癌患者身上，而在吸煙者肺癌患者身上卻不存在。其成因仍不明朗——它與空氣污染或其他任何已知的環(huán)境暴露因素均無關(guān)聯(lián)。

研究團(tuán)隊表示，在這項研究的大多數(shù)不吸煙者肺癌患者身上都能看到這種突變特征，但還不清楚其驅(qū)動因素是什么，這一發(fā)現(xiàn)開辟了一個全新的研究領(lǐng)域。

研究團(tuán)隊接下來將進(jìn)一步擴(kuò)大研究范圍，納入來自拉丁美洲、中東以及非洲更多地區(qū)的從不吸煙者肺癌病例。他們還將關(guān)注其他潛在風(fēng)險，例如電子煙是否也可能導(dǎo)致肺部基因突變。他們還打算研究其他環(huán)境風(fēng)險因素，例如環(huán)境中的天然放射性氣體氡氣以及建筑材料石棉。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09219-0