撰文丨菠蘿西瓜

NUP98 融合癌蛋白 （ FO ） 在兒童急性髓系白血病 （ AML ） 患者中約占 5% ，在單核細胞、巨核細胞和紅系 AML 中的比例更高，并且大多數 NUP98 重排 （ NUP98-r ） AML 患者 在接受標準治療后復發。 因此 需要開發更有效的 NUP98-r AML 治療方案，而這需要更深入地理解 NUP98 FO 驅動的白血病發生的機制 。 NUP98 是核孔復合物的組成部分，介導細胞質和細胞核之間大分子的運輸。 NUP98 FO 保留了 N 端 Gle2 結合序列 （ GLEBS ） 結構域以及 NUP98 的內在無序苯丙氨酸 - 甘氨酸 （ FG ） 和甘氨酸 - 亮氨酸 - 苯丙氨酸 - 甘氨酸 （ GLFG ） 重復序列。目前已鑒定出 30 多種不同的 NUP98 融合伴侶，其中許多具有 DNA 結合同源結構域或參與寫入或讀取組蛋白修飾的結構域（例如 KDM5A 和 NSD1 ）。 NUP98 FO 驅動染色質重塑和造血細胞自我更新 ，部分機制是通過激活造血分化過程中沉默的基因（包括 HOX 基因簇和 MEIS1 ）來實現的 。 NUP98 FO 定位于核焦點或核點，通過液 - 液相分離作為轉錄凝聚物發揮作用。 NUP98 的固有無序區域保留在所有 NUP98 FO 中，并在體外形成凝膠狀凝聚物。通過同型 （ FO 與 FO ） 和異型 （ FO 與 DNA 或其他蛋白質 ） 相互作用， NUP98 FO 核點調控細胞轉化和白血病基因表達模式。 NUP98 FO 與參與核輸出（即 XPO1 ）和核糖體生物合成（即 DDX24 ）的蛋白質以及轉錄調控因子相互作用，包括賴氨酸甲基轉移酶 2A （ KMT2A/MLL ） -Menin 和 WDR-SET-COMPASS 染色質修飾復合物的成員。含有 XPO1 和 KMT2A 的 FO 相關斑點與小鼠胚胎干細胞中 Hoxa 基因簇和其他關鍵發育位點的染色質相關。此外，一些小分子抑制劑能夠破壞 Menin-KMT2A 蛋白（例如 VTP-50469 、 SNDX-5613/ Revumenib ），從而取代染色質中的 NUP98 FO ，并延長了接受 NUP98-r 患者來源異種移植 （ PDX ） 的小鼠的生存期。然而，目前尚不清楚與 NUP98 FO 相關的染色質復合物、它們如何促進 NUP98 FO 驅動的白血病，以及其治療潛力。

近日 ，來自 ? 美國 圣裘德兒童研究醫院（ St. Jude Children’s Research Hospital ） 的 Charles G. Mullighan 教授 在 Cancer Discovery 雜志上發表文章 KAT6A and KAT7 Histone Acetyltransferase Complexes Are Molecular Dependencies and Therapeutic Targets in NUP98-Rearranged Acute Myeloid Leukemia 。 本研究 表明 ， KAT6A 和 KAT7 與 NUP98 融合癌蛋白相關，共同驅動白血病的發生。抑制其組蛋白乙酰轉移酶活性是 NUP98 重排白血病（包括對 Menin 抑制劑耐藥的白血病）的有效治療策略。此外，聯合抑制 KAT6A/7 和 Menin 具有協同作用，支持臨床轉化以改善 NUP98 融合癌蛋白驅動的白血病的療效 。

NUP98 FO 是兒童急性髓系白血病 （ AML ） 的標志 。 NUP98 FO 通過相分離凝聚體的形成以及維持干細胞相關基因的活性染色質環境，并與表觀遺傳調控因子協同作用，從而驅動白血病的發生。 本 研究 利用小鼠和人類 NUP98 FO 模型的蛋白質組學和功能基因組學， 揭示了 MYST 組蛋白乙酰轉移酶（ HAT ）復合物在 NUP98-r 白血病中的作用。 本研究發現， MYST 家族 HAT 復合物蛋白（包括 KAT6A/MOZ 、 KAT7/HBO1 以及常見的 KAT6A/7 復合物亞基 BRPF1 ）與染色質上和凝聚體中的 NUP98 FO 結合。 MYST HAT 在 NUP98-r 白血病中具有分子依賴性，而 Kat6a 和 Kat7 的基因失活或藥物抑制會 破壞 NUP98-r 細胞的適 應性。 KAT6A/7 抑制降低了整體 H3K23ac 水平，將 NUP98::HOXA9 從 Meis1 位點的染色質中移位，并導致髓系細胞分化。此外， KAT6A/7 抑制降低了多種 NUP98-r 白血病異種移植小鼠模型中的白血病負擔，并與 Menin 抑制劑治療產生協同作用，并且對 Menin 抑制劑耐藥細胞有效。總之， 本研究 表明 MYST HAT 在 NUP98-r AML 中具有治療上可行的依賴性。

綜上所述 ， 本研究表明， KAT6A 和 KAT7 與 NUP98 融合癌蛋白相關，共同驅動白血病的發生。抑制其組蛋白乙酰轉移酶活性是 NUP98 重排白血病（包括對 Menin 抑制劑耐藥的白血病）的有效治療策略。此外，聯合抑制 KAT6A/7 和 Menin 具有協同作用，支持臨床轉化以改善 NUP98 融合癌蛋白驅動的白血病的療效。

混合譜系白血病 （ MLL1 ； KMT2A ） 基因編碼一種組蛋白甲基轉移酶，該酶在正常胚胎發生以及維持胎兒和成人造血功能中起著至關重要的作用。涉及這種必需表觀遺傳調控因子的復發性染色體易位占嬰兒白血病的 70% 以上，占成人白血病的 10% 。這些 MLL 易位白血病的臨床病程進展迅速，對常規治療反應不佳，這促使人們努力探究該疾病的分子發病機制，并利用這些見解開發新的治療策略。 MLL 融合蛋白 （ MLL - FP ） 是強大的致癌驅動因子，是人類癌癥中少數幾個單一基因畸變對完全惡性表型既必要又充分的例子之一。這一事 實的重要性意味著，即使在多種亞克隆基因突變的情況下，主要 抑制 MLL-FP 致癌功能的療法也能取得有意義的臨床結果 。 MLL-FP 致癌功能的核心是轉錄調控紊亂，表現為維持一個促進惡性自我更新和分化受損的基因表達程序。目前已開發出多種方法來抑制 MLL-FP 的轉錄效應，包括靶向被 MLL-FP 異常募集的組蛋白甲基轉移酶 DOT1L 。同樣，靶向轉錄共激活因子（例如 BET 溴結構域蛋白家族或 YEATS 結構域蛋白 如 ENL ）的研究也顯示出了巨大的臨床前前景。最近，小 分子抑制劑已被開發出來，用于干擾 MLL1 氨基末端與 Menin 之間的相互作用，導致 MLL-FP 在關鍵靶基因處從染色質上移位，并破壞了由該致癌基因驅動的基因表達程序 。 盡管接受單藥 Menin 抑制劑治療的患者最終出現了治療耐藥，但這種靶向治療的臨床效果凸顯了詳細的分子原理在指導該疾病治療干預方面的重要性。除了結合 Menin 外， MLL 的氨基末端也與 HBO1/KAT7 結合 ，證據表明 無論是通過基因治療還是概念驗證的小分子抑制劑靶向 KAT7 ，都具有治療 MLL-FP 白血病的潛力。 同時 相關的 MYST 乙酰轉移酶 KAT6A ，通過與 ENL 的功能性相互作用，也可能在 MLL-FP 白血病的分子發病機制中發揮重要作 用 。

近日，來自澳大利亞 ? Peter MacCallum Cancer Centre 的 Mark A. Dawson 教授在 Cancer Discovery 雜志上發表文章 Catalytic inhibition of KAT6/KAT7 enhances the efficacy and overcomes primary and acquired resistance to Menin inhibitors in MLL leukaemia 。 在本研究中， 研究團隊 表征了一種新的 KAT6A/B 和 KAT7 選擇性催化抑制劑。運用多種遺傳學和藥理學方法，在一系列人類和小鼠 MLL-FP 白血病模型中，詳細闡述了靶向 KAT6 和 KAT7 以及抑制 Menin 的分子機制。 本研究 闡明了這種聯合療法對于快速有效地抑制 MLL-FP 白血病驅動的轉錄程序，從而實現治療效果最大化的重要性 。

在本研究中，研究團隊 明確了 KAT6A 、 KAT6B 和 KAT7 在一系列 AML 模型中的單獨和聯合作用，結果表明，盡管 KAT6A/B 抑制在某些臨床前模型中有效，但同時靶向 KAT7 和新型抑制劑 PF-9363 可顯著提高療效。 KAT7 與 Menin 和 MLL 復合物相互作用，并共定位于染色質，共同調控致癌轉錄程序。針對 MLL-FP AML ， 研究結果 表明 KAT6/KAT7 抑制提供了一種靶向 Menin 的正交途徑，從而抑制 MLL-FP 的轉錄活性。聯合抑制可 快速將 MLL-FP 從染色質中清除，有效抑制致癌轉錄，并克服對 Menin 抑制劑的原發性耐藥性。值得注意的是， KAT7 仍然是獲得性遺傳 / 非遺傳性 Menin 抑制抗性中的重要可靶向依賴項，為聯合治療的快速臨床轉化提供了分子原理，特別是在 MLL-FP AML 中。

綜上所述， 在本研究中，研究團隊表征了一種新的 KAT6A/B 和 KAT7 選擇性催化抑制劑。運用多種遺傳學和藥理學方法，在一系列人類和小鼠 MLL-FP 白血病模型中，詳細闡述了靶向 KAT6 和 KAT7 以及抑制 Menin 的分子機制。本研究闡明了這種聯合療法對于快速有效地抑制 MLL-FP 白血病驅動的轉錄程序，從而實現治療效果最大化的重要性 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1772

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1517

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