▎藥明康德

編者按：囊性纖維化（CF）是一種遺傳性疾病，會對患者的肺部、消化系統和身體其他器官造成嚴重損害，全球約有10萬患者深受其害。近年來多款變革性靶向療法獲批上市，深刻改變了CF的治療現狀，為許多患者帶來了“新生”。當下，還有超40個創新項目管線進入臨床研究，有望為更多患者帶來新的希望。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德長期以來也在為包括囊性纖維化在內的各類疾病療法開發提供一體化、端到端的CRDMO服務，助力全球合作伙伴加速新藥問世。

今年4月，素有“諾貝爾獎風向標”之稱的加拿大蓋爾德納國際獎授予兩位在囊性纖維化研究領域作出突破性貢獻的科學家。Michael J. Welsh博士與Paul Negulescu博士憑借其在該遺傳疾病分子機制研究及創新藥物開發方面的開創性工作。

其中，Welsh博士及其研究團隊通過系統性研究，首次證實CFTR蛋白的氯離子通道功能，這一發現革新了科學界對囊性纖維化發病機制的認識，為開發靶向治療奠定了基礎。Negulescu博士領導的Vertex Pharmaceuticals研發團隊突破技術瓶頸，研發出首個CFTR蛋白折疊校正劑，開創了囊性纖維化靶向治療的新紀元。

囊性纖維化（CF）是一種罕見遺傳病，患者肺部最常受到影響，產生的黏液濃稠且黏滯，會堵塞肺部輸送空氣的管道，引起慢性肺部感染和進行性肺損傷，甚至影響胰腺、肝臟、腎臟等，最終可能導致死亡。該疾病是由于囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）基因發生突變、導致CFTR蛋白缺失或功能缺陷引起。

圖片來源：123RF

在“特效藥物”面世之前，CF患者不得不日常面對身體上的長期不適，可能每天都要服用抗生素、治療并發癥的酶類藥物，以及常備排痰、霧化、呼吸治療、輸液的醫療器械等。

所幸，近年來針對性治療囊性纖維化的CFTR蛋白調節劑療法獲美國FDA批準上市，為許多囊性纖維化患者帶來“新生”。這類藥物可以改善CFTR基因變異產生的缺陷蛋白的功能，使患者不再依賴其他耗時的治療方法，并同時擺脫了呼吸道感染的威脅，得以自由呼吸。目前，FDA已經批準多種 CFTR 調節劑或其治療組合上市，例如艾伐卡托（ivacaftor）、艾伐卡托/蘆馬卡托（lumacaftor）、艾伐卡托/ tezacaftor，以及三聯組合Trikafta（艾伐卡托/tezacaftor/ elexacaftor），這些藥物可作用于CFTR蛋白的不同部分，共同產生協同效應。尤其是于2019年獲FDA批準上市的Trikafta，該產品成分中的elexacaftor是新一代CFTR蛋白矯正劑，可恢復攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能。因此Trikafta適用于

CFTR

F508del

F508del-CFTR

2024年底，又一則好消息傳來：FDA批準Vertex公司開發的另一款CFTR調節劑組合療法Alyftrek（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor），用于治療6歲及以上、攜帶至少一個

F508del

CFTR

這些CFTR調節劑療法的到來，改善了多數CF患者的生活。盡管如此，但臨床上仍然存在未被滿足的治療需求。比如目前的治療方法不能預防疾病的持續進展；再比如，某些突變患者仍無法從中獲益——一些突變導致功能性CFTR蛋白無法產生，使得現有治療無效。因此，業界正在努力開發新的囊性纖維化治療藥物。

通過公開渠道梳理，全球范圍內還有超過40個在研療法處于積極的臨床研究階段，主要包括小分子、mRNA療法，以及少數寡核苷酸療法和基因療法，它們有望在將來為缺乏治療方案的囊性纖維化患者帶來更多治療選擇。

解決遞送挑戰，核酸藥物治療有望突破

在現有囊性纖維化臨床管線中，核酸類藥物備受關注。近年來隨著遞送技術的突破，核酸類藥物在疾病治療領域大放異彩。

目前，多款以CFTR為靶點的mRNA療法處于囊性纖維化1期或2期臨床研究中。比如Vertex Pharmaceuticals與Moderna合作研發的一款mRNA療法VX-522，試圖恢復肺部CFTR蛋白功能，為無法從CFTR調節劑中獲益的患者提供治療選擇。具體而言，VX-522把全長CFTR mRNA封裝在脂質納米顆粒（LNP）中，通過吸入的方式輸送到肺部。一旦遞送到氣道中的靶細胞，mRNA就能夠產生功能性的CFTR蛋白。該產品目前正處于1/2期臨床階段，還被行業媒體評為“2025上半年值得關注的十大臨床試驗”。

在這一領域，還有一些分子管線取得進展，例如Arcturus Therapeutics的候選mRNA藥物ARCT-032于2023年底獲FDA授予的孤兒藥資格，用于治療囊性纖維化；ReCode Therapeutics在研的RCT2100于今年3月也獲得FDA授予治療囊性纖維化的孤兒藥資格。

此外，還有若干反義寡核苷酸（ASO）療法也在臨床階段探索治療囊性纖維化的潛力。例如SpliSense公司在研的ASO療法SPL84，擬開發治療

CFTR

值得一提的是，上述擬開發治療囊性纖維化的mRNA療法中，多款使用了脂質納米顆粒（LNP）遞送技術。這是由于，靶向CFTR的核酸類藥物只有遞送到肺部，才能在肺部發揮治療作用。而mRNA具有負電荷以及生物大分子屬性，不能直接作用于細胞或進行注射，因此需要安全高效的遞送系統來共同提升治療效果。在眾多mRNA遞送系統中，LNP是使用率較高、且備受關注的遞送系統。近年來的研究發現，通過調整構成LNP的脂質分子的類型和比例，能夠誘導LNP被肝臟以外的器官或組織吸收。

在這一領域，藥明康德作為全球醫藥創新的賦能者，多年來持續建立相關技術和能力，以更好地滿足合作伙伴的mRNA類藥物研發需求。公開資料，藥明康德DMPK不僅建立了針對mRNA藥物遞送系統的常規LC-MS/MS分析方法，能夠快速完成遞送系統化合物的分析并解決遇到的問題；還建立了一套完整的測定5'帽加帽率的高分辨色譜分析方法，能夠系統評估mRNA藥物的加帽率；另外針對mRNA藥物的分析，建立了高通量、智能化分析平臺，包含QIAcube HT 高通量核酸提取儀、KingFisher全自動核酸提取儀、QIAgility自動化PCR體系構建、QuantStudio? 7 Flex，能夠快速完成大批量的樣品分析，縮短項目分析周期。同時，藥明康德DMPK專業的核酸分析團隊能夠從專業的角度完成客戶的問題、引物設計、項目方法開發等，旨在最大程度滿足客戶的項目分析需求，加速新藥研發。

新機制涌現，更多管線展現潛力

在CF臨床管線中，創新小分子占多數。其中，大多數管線的靶點仍然聚焦CFTR，但也涌現出一些新的作用機制。比如，cystetic Medicines利用兩性霉素B（amphotericin B）——一種能在細胞中獨立形成離子通道的天然小分子，使其作為一個分子假體（molecular prosthetic），從而替代CFTR蛋白行使CFTR的離子通道功能，以期為目前無法從CFTR調節劑中獲益的囊性纖維化患者帶來新療法。這種新型治療方式此前被報道。

再如，Sionna Therapeutics正在開發使CFTR功能正常化的小分子新藥組合，其方法是通過直接穩定CFTR的核苷酸結合結構域1（NBD1），使CFTR功能盡可能恢復到接近正常。目前，該公司正在開發多個小分子或組合療法，通過改善或糾正CFTR功能來治療囊性纖維化。

在CF臨床管線中，還有基因療法方向的探索。比如Spirovant Sciences公司正在開發的AAV增強平臺旨在將

CFTR

囊性纖維化是纖維化類疾病類型之一。作為創新的賦能者，藥明康德長期以來也在為此類疾病創新療法的開發提供各種服務，通過一體化、端到端的CRDMO業務模式，從早期藥物發現和研究（R）、開發（D）到生產（M）都能為合作伙伴提供支持，助力更多突破性療法造福病患。根據，在過去3年中，藥明康德纖維化藥物開發一體化平臺助力全球合作伙伴向美國FDA/中國NMPA提交了超過40個纖維化藥物相關的IND申請；藥明康德測試業務平臺的藥性評價部也能為包括CFTR蛋白調節劑在內的各類藥物的體內、體外藥物代謝與藥代動力學（DMPK）研究提供支持。

在這個科學創新不斷涌現的時代，希望產業創新生態圈繼續攜手，將新藥理念變為現實，加速創新療法問世，讓更多患者能夠享受更美好的生命。

參考資料：

[1] Sionna Therapeutics Announces Presentation of Preclinical Data that Demonstrate Proprietary Dual Combination Therapies Enable Full CFTR Correction in CFHBE Model. Retrieved June 06, 2025. From https://www.globenewswire.com/news-release/2025/06/06/3095237/0/en/Sionna-Therapeutics-Announces-Presentation-of-Preclinical-Data-that-Demonstrate-Proprietary-Dual-Combination-Therapies-Enable-Full-CFTR-Correction-in-CFHBE-Model.html

[2] cystetic Medicines官網. From https://cysteticmedicines.com/

[3]ReCode Therapeutics Receives U.S. FDA Orphan Drug Designation for RCT2100 for the Treatment of Cystic Fibrosis.Retrieved March 25, 2025. From https://recodetx.com/recode-therapeutics-receives-u-s-fda-orphan-drug-designation-for-rct2100-for-the-treatment-of-cystic-fibrosis/

[4]Kumar, S., Tana, A., & Shankar, A. (2014). Cystic fibrosis—What are the prospects for a cure?. European journal of internal medicine, 25(9), 803-807.

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