撰文| Qi

免疫檢查點阻斷療法（ ICB ）如 PD-1/PD-L1 抑制劑在癌癥治療中取得了革命性突破，但仍有約一半的黑色素瘤患者對治療無反應。長期以來，科學家們認為免疫治療失敗的主要原因是 T 細胞無法浸潤腫瘤核心，但具體機制尚不明確。

近年來，自然殺傷細胞（ NK 細胞）在腫瘤免疫中的作用備受關注。傳統觀點認為， NK 細胞是抗腫瘤免疫的 “ 先鋒部隊 ” ，能直接殺傷腫瘤細胞并激活適應性免疫。然而，越來越多的證據表明， NK 細胞在腫瘤微環境中可能具有雙重角色 —— 既能抗腫瘤，也可能抑制免疫反應。 舉例來說， 腫瘤相關的 CD69+perforin （ 穿孔素 ） - NK 細胞被發現在 ICB 難治性腫瘤中吸引髓源性抑制細胞 ， NKp30+ NK 細胞在無應答的 ICB 患者中促進 B7H6+ 活化 T 細胞的細胞溶解，而腫瘤浸潤功能失調的 CD56 dim CD16 hi NK 細胞（表達高水平的 NR4A1 和抑制性受體以及低水平的細胞毒性顆粒）與免疫治療耐藥有關【1-3】。

近日，來自比利時魯汶 VIB 癌癥生物學中心Jean-Christophe Marine團隊在Cancer Discovery雜志上發表了一篇題為Cytotoxic NK Cells Impede Response to Checkpoint Immunotherapy in Melanoma with an Immune-Excluded Phenotype的文章，他們通過分析23名接受ICB治療的黑色素瘤患者的配對活檢樣本（治療前和治療早期），結合單細胞RNA測序和空間轉錄組學技術，發現在免疫治療無效的患者中，一群高細胞毒性的NK細胞會聚集在腫瘤邊緣，阻止CD8+ T細胞浸潤腫瘤核心，從而削弱免疫治療效果。這一發現不僅挑戰了傳統認知，還為克服免疫治療抵抗提供了新靶點。

該 團隊收集了 23 名接受 ICB 治療的黑色素瘤患者的治療前（ BT ）和治療早期（ OT ）活檢樣本，通過單細胞 RNA 測序（ scRNA -seq ）解析免疫細胞組成。 他們發現 在非應答者（ NRs ）的 OT 樣本中，細胞毒性 NK 細胞（高表達 GNLY 、 GZMB 、 PRF1 ）顯著增加，而應答者（ Rs ）中未觀察到這一現象。這些 NK 細胞表型與 健康組織中的 NK1 亞群相似，具有強細胞毒性但缺乏免疫調節功能（如 XCL1 、 IFNG 表達低）。通過多重免疫熒光和 Xenium 空間轉錄組技術， 他們觀察到 在應答者中， NK 細胞與 CD8+ T 細胞共同浸潤腫瘤核心 ， 但 在非應答者中， NK 細胞被排除在腫瘤實質外，聚集在腫瘤邊緣的血管周圍 ， 這些發現提示 NK 細胞可能通過物理屏障或分泌抑制性信號阻止 T 細胞進入腫瘤。

為了進一步闡明這些 NK 細胞的作用，該團隊使用了 兩種黑色素瘤小鼠模型 ， 一種是 YUMM5.2 （免疫浸潤型） ， NK 細胞促進 ICB 療效，清除 NK 細胞會削弱治療反應 ， 另一種是 NRAS;Ink4a （免疫排斥型） ， 即 NK 細胞抑制 ICB 療效，聯合使用抗 PD-1 和抗 NK1.1 抗體 ， 清除 NK 細胞后， CD8+ T 細胞浸潤增加，腫瘤顯著縮小 ， 但 若同時清除 CD8+ T 細胞，則療效消失，證明 NK 細胞的作用依賴于抑制 T 細胞功能。通過 CITE-seq （單細胞蛋白組 + 轉錄組）分析， 他們進一步發現經 ICB 治療后， NK 細胞高表達趨化因子受體 CX3CR1 ， 如果 使用 CX3CR1 抑制劑（ JMS-17-2 ）或臨床批準的 CD38 靶向藥（達雷妥尤單抗）可減少 NK 細胞聚集，增強 T 細胞浸潤和 ICB 療效。

綜上， 這項研究顛覆了人們對 NK 細胞的傳統認知，揭示其在免疫治療中的 “ 雙面性 ” ：在免疫浸潤型腫瘤中， NK 細胞協助抗腫瘤免疫 ， 在免疫排斥型腫瘤中， NK 細胞反而成為 “ 幫兇 ” ，阻止 T 細胞發揮作用。 這些發現提示 “一刀切”的免 疫治療策略可能需要根據腫瘤微環境個性化調整 ， 聯合 ICB 與 NK 細胞靶向治療（如抗 CD38 、 CX3CR1 抑制劑）免疫排斥型腫瘤 的效果可能更佳，以及關注 治療早期的 NK 細胞富集 狀態 或可預測 ICB 耐藥 。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1208

制版人：十一

參考文獻

1. Neo SY, Tong L, Chong J, Liu Y, Jing X, Oliveira MMS, et al. Tumorassociated NK cells drive MDSC-mediated tumor immune tolerance through the IL-6/STAT3 axis.SciTranslMed2024; 16:eadi 2952.

2. Kilian M, Friedrich MJ, Lu KH-N, Vonh?ren D, Jansky S, Michel J, et al. The immunoglobulin superfamily ligand B7H6 subjects T cell responses to NK cell surveillance.Sci Immunol2024; 9:eadj 7970.

3. Tang F, Li J, Qi L, Liu D, Bo Y, Qin S, et al. A pan-cancer single-cell panorama of human natural killer cells.Cell2023;186:4235 – 51.e20.

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