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CSA&TISC2025前沿進(jìn)展：CGRP靶向藥物在前庭系統(tǒng) 疾病治療 中 展現(xiàn)出巨大潛力

2025年7月4日至6日，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)第十一屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨天壇腦血管病會(huì)議2025（CSA&TISC 2025）在北京國(guó)家會(huì)議中心二期成功召開(kāi)。作為腦血管病領(lǐng)域的年度盛會(huì)，本次會(huì)議匯聚了國(guó)內(nèi)外頂尖學(xué)者，共同探討腦卒中及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最新研究進(jìn)展與臨床轉(zhuǎn)化。

在本次大會(huì)的“頭痛與卒中”專(zhuān)場(chǎng)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院劉愷鳴教授以《CGRP與前庭小腦系統(tǒng)》為講題進(jìn)行了精彩分享，系統(tǒng)闡述了降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）這一血管活性物質(zhì)在前庭小腦系統(tǒng)相關(guān)疾?。ū热缜巴テ^痛）中的作用機(jī)制及治療前景。

圖 劉愷鳴教授學(xué)術(shù)分享

追本溯源：

從機(jī)制解碼CGRP與前庭小腦系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)

劉愷鳴教授介紹道，VM是最常見(jiàn)的自發(fā)性發(fā)作性眩暈，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在一般人群中，VM的終生患病率約為1％；而在偏頭痛患者中，VM的患病率為10.3%～21%[1]。三叉神經(jīng)與前庭神經(jīng)核存在纖維連接，且三叉神經(jīng)還負(fù)責(zé)支配內(nèi)耳，這種特殊的神經(jīng)聯(lián)系使得三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)一旦被激活，就可能同時(shí)引發(fā)偏頭痛和前庭癥狀，這也解釋了為何VM患者常同時(shí)出現(xiàn)頭痛與眩暈的典型表現(xiàn)[1]。

隨著三叉神經(jīng)血管功能障礙假說(shuō)的提出，CGRP在偏頭痛與前庭疾病關(guān)聯(lián)中的作用逐漸被揭示。作為一種含有37個(gè)氨基酸的肽類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，CGRP及其受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS），與神經(jīng)系統(tǒng)和其他多系統(tǒng)的功能密切相關(guān)[2]。在病理機(jī)制方面，CGRP可引起腦膜血管炎癥如血管擴(kuò)張、血漿滲出及肥大細(xì)胞脫顆粒，最終導(dǎo)致偏頭痛癥狀的發(fā)生；同時(shí)，CGRP等神經(jīng)肽也可在多個(gè)層面上影響前庭外周感受器、前庭神經(jīng)、前庭神經(jīng)核以及小腦，從而引起前庭癥狀。另外，其在暈動(dòng)癥中的部分致病作用已得到動(dòng)物模型的佐證[1-2]。

從循證證據(jù)來(lái)看，前庭性偏頭痛患者常伴有暈動(dòng)癥表現(xiàn)。研究表明，CGRP水平與VM發(fā)作密切相關(guān)；且動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，暈動(dòng)癥大鼠前庭傳出核中CGRP神經(jīng)元的數(shù)量和前庭核中CGRP的表達(dá)水平顯著增加，這些均提示CGRP可能通過(guò)調(diào)控前庭神經(jīng)核的功能參與眩暈癥狀的產(chǎn)生[3-4]。

劉愷鳴教授進(jìn)一步介紹道，CGRP在前庭中樞和外周均有分布，參與“暈-聽(tīng)-痛”的多個(gè)病理生理過(guò)程，不僅影響耳石器激活時(shí)間及平衡功能，還會(huì)影響耳蝸和前庭末梢器官電位，參與偏頭痛對(duì)聲音和運(yùn)動(dòng)超敏。此外，內(nèi)耳及前庭外周感受器的滋養(yǎng)動(dòng)脈接受三叉神經(jīng)c類(lèi)纖維的痛覺(jué)支配，c類(lèi)纖維釋放CGRP可影響前庭外周感受器的血管舒縮功能及通透性改變。內(nèi)耳及前庭外周感受器的三叉神經(jīng)支配，也是三叉神經(jīng)血管反射系統(tǒng)的一部分。這些發(fā)現(xiàn)為靶向CGRP的治療策略在VM等疾病中的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。

“抽絲剝繭：

從循證視角解析CGRP靶向治療VM的臨床價(jià)值

劉愷鳴教授談到，目前在VM治療領(lǐng)域，CGRP靶向藥物展現(xiàn)出巨大潛力。多項(xiàng)研究從不同角度證實(shí)了其可以改善VM患者的頭痛和眩暈癥狀及發(fā)作頻率：

針對(duì)亞洲人群的回顧性研究：

這項(xiàng)回顧性分析納入12名接受CGRP靶向藥物治療6個(gè)月的VM患者（CGRP組）和11名接受VM常規(guī)治療的患者作為對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療6個(gè)月后，CGRP組患者眩暈/頭暈癥狀的改善優(yōu)于常規(guī)治療組；且多因素回歸分析顯示，基線(xiàn)時(shí)的自主神經(jīng)功能與患者的CGRP靶向藥物治療反應(yīng)相關(guān)（β：3.63；95%CI：0.21~7.06）[5]。

意大利前瞻性隊(duì)列研究：

這項(xiàng)在意大利開(kāi)展的前瞻性觀察性隊(duì)列研究，納入了50名接受CGRP靶向藥物治療的患者，評(píng)估了18個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)頭痛、頭暈/前庭癥狀、疼痛強(qiáng)度和偏頭痛相關(guān)臨床負(fù)擔(dān)的月平均天數(shù)。結(jié)果顯示，患者平均每月頭暈/前庭癥狀以及平均每月頭痛天數(shù)均顯著減少（P＜0.001），表明CGRP靶向藥物可有效降低VM患者眩暈及頭痛頻率[6]。

美國(guó)單中心研究：

這項(xiàng)在美國(guó)開(kāi)展的單中心、前瞻性、雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)納入了40例VM患者進(jìn)行分析，同樣證實(shí)相較于安慰劑，CGRP靶向藥物可有效改善VM患者的頭痛和眩暈癥狀及發(fā)作頻率[7]。

此外，動(dòng)物研究也表明，CGRP靶向藥物不僅可改善慢性偏頭痛大鼠模型的前庭功能，還可降低小鼠偏頭痛模型中的暈動(dòng)癥指標(biāo)[8-9]。不管是動(dòng)物研究還是臨床研究，結(jié)果均提示CGRP靶向藥物是VM潛在的治療選擇，其中CGRP受體拮抗劑瑞美吉泮已在臨床實(shí)際應(yīng)用展現(xiàn)出一定的治療優(yōu)勢(shì)。

目前，在中國(guó)專(zhuān)家牽頭，英國(guó)、西班牙、意大利等多國(guó)聯(lián)合開(kāi)展的國(guó)際多中心RCT研究--REVIVAL研究正在推進(jìn)開(kāi)展，該研究將進(jìn)一步深入探索CGRP受體拮抗劑瑞美吉泮在VM患者中的應(yīng)用，其研究結(jié)果無(wú)疑將為VM的臨床治療帶來(lái)新的啟示與突破，值得醫(yī)學(xué)界共同期待。

最后，劉愷鳴教授介紹道，在頭痛眩暈領(lǐng)域，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院頭痛眩暈團(tuán)隊(duì)依托全國(guó)大型頭痛眩暈登記研究（CHRS）取得VM相關(guān)的部分結(jié)果：團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉（PFO）在VM患者中的發(fā)病率顯著高于良性陣發(fā)性位置性眩暈（BPPV）和前庭陣發(fā)癥(VP)等周?chē)郧巴ゼ膊。?/strong>為VM的皮層興奮性異常假說(shuō)提供依據(jù)；在生物標(biāo)志物方面，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者（包括VM）血清中線(xiàn)粒體代謝異常標(biāo)記物GDF-15與FGF-21顯著升高，可作為偏頭痛血清潛在生物標(biāo)志物，為偏頭痛的腦代謝異常提供科學(xué)依據(jù)；同時(shí)，還觀察到伏隔核鐵沉積在偏頭痛人群顯著升高，且與偏頭痛（包括VM）慢性化正相關(guān)，可作為偏頭痛潛在影像學(xué)生物標(biāo)志物，為伏隔核參與偏頭痛的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。

此外，由浙江省頭痛眩暈專(zhuān)業(yè)委員會(huì)牽頭的CHRS眩暈頭痛數(shù)字管理系統(tǒng)也于2025年6月26日正式上線(xiàn)，將助力眩暈領(lǐng)域診療向智能化、規(guī)范化邁進(jìn)。

專(zhuān)家述評(píng)

VM是引起反復(fù)發(fā)作性眩暈的常見(jiàn)原因，其臨床表現(xiàn)具有較大異質(zhì)性，因此深入探索其相關(guān)機(jī)制及生物標(biāo)志物，對(duì)于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)鑒別診斷與個(gè)體化診療具有重要的推動(dòng)作用。

在眾多研究靶點(diǎn)中，CGRP不僅在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中占據(jù)關(guān)鍵地位，還能通過(guò)調(diào)控前庭神經(jīng)核功能參與眩暈癥狀的產(chǎn)生。這提示靶向CGRP的治療策略可能是VM治療的新選擇，多項(xiàng)研究已為此觀點(diǎn)提供了佐證。部分臨床研究已顯示，CGRP靶向藥物能顯著改善VM患者的眩暈發(fā)作頻率，亞洲人群數(shù)據(jù)提示自主神經(jīng)功能與治療反應(yīng)相關(guān)，為個(gè)體化干預(yù)提供方向。目前正在開(kāi)展的REVIVAL研究等多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將進(jìn)一步驗(yàn)證CGRP靶向療法的臨床價(jià)值，推動(dòng)VM治療從傳統(tǒng)對(duì)癥干預(yù)向機(jī)制導(dǎo)向的精準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)變。

此外，由浙江省頭痛眩暈專(zhuān)業(yè)委員會(huì)牽頭的CHRS眩暈頭痛數(shù)字管理系統(tǒng)的應(yīng)用也將加速VM診療的智能化進(jìn)程，使臨床決策更加科學(xué)高效。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

劉愷鳴 教授

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

• 神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師
  

• 浙江大學(xué)博士生導(dǎo)師、博士后合作導(dǎo)師
  

• 浙江省衛(wèi)生高層次青年人才
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)頭痛協(xié)作組副組長(zhǎng)
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)疼痛和感覺(jué)障礙學(xué)組委員
  

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)頭痛分會(huì)副主委
  

• 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)頭痛和感覺(jué)障礙專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主委
  

• 浙江省數(shù)理醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)頭痛眩暈專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員
  

• 主持國(guó)自然、“尖兵領(lǐng)雁”重大腦疾病攻關(guān)計(jì)劃等6項(xiàng)科研項(xiàng)目
  

• 研發(fā)頭痛診療國(guó)家專(zhuān)利5項(xiàng)

參考文獻(xiàn)：

[1]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)疼痛和感覺(jué)障礙學(xué)組,中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)眩暈專(zhuān)業(yè)委員會(huì),中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)頭痛與感覺(jué)障礙專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 前庭性偏頭痛診治專(zhuān)家共識(shí)(2018)[J]. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2018,24(7):481-488.

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