2025年2月，原國家藥品監督管理局副局長涉嫌嚴重違紀違法被雙開。彼時眼尖者指出，他曾領導我國首個新冠疫苗附條件上市的審評工作。然而我們以為石破天驚的新冠疫苗，卻并非我國第1款附條件上市的疫苗。

每一款附條件批準上市的疫苗都“撐爆”了

每一款附條件上市的疫苗都被市場“撐”到“爆”！且不說曾經的新冠疫苗，早在2018年的4月，進口九價HPV疫苗用時8天完成了從提交到附條件批準上市的全部流程。與后來者的新冠疫苗用時7天，可以說兩者彼此不相上下。區別是，附條件上市前新冠疫苗尚且開展了大型III期臨床試驗（限于條件只能國外開展）。

理論上，進口疫苗在提交國內上市時，也需要在國內開展確證性的III期臨床試驗。主要是為了驗證保護效力和安全性，前者是驗證疫苗有效性的金標準[1]。而就在進口九價HPV疫苗使用境外數據申請在國內上市3個月后（當年7月份），藥監補充發布了《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》[2]——或許只是為了這盤醋，包了這頓餃子。

直到1年后（2019年4月），這款疫苗才在中國啟動了它本應該提前申請的3期臨床試驗，但開展的這項3期臨床試驗卻并“金標準”的非隨機、雙盲、對照的保護效力試驗。針對HPV疫苗的保護效力試驗可是動輒需要上萬人、數億元和近10年的投入，然而若只是一項開放標簽、驗證1990名中國女性的免疫原性和安全性的臨床試驗[3]，那時間和花費自然可以大大節約。

此后，進口九價在國內猶如開掛，賺取上千億卻始終沒有像樣的國內臨床試驗數據。真正開展大型臨床試驗的國產九價疫苗卻生不逢時——第一款上市的國產九價疫苗預期價格要大打折扣（某泰），第二款還沒上市的國產九價疫苗已經公開報道割肉于印度制造商（瑞某，因為印度接受免疫學替代終點，就是查查抗體），其他國產九價疫苗可能要難產……因此可以說，進口九價其實沒什么資格去指摘國產九價的數據如何，畢竟它都沒有這個東西。

而最終獲批的男性適應癥，使用的針對日本男性的效力試驗數據顯示，唯一能使用的是預防6個月持續感染數據，而這一保護效力僅63.5%。距離預防女性CIN2+保護效力的100%相差甚遠。

這無疑是一種佐證：預防持續感染的難度，要難于預防病變（沒有感染哪來的病變？）。這一點在新冠疫苗的效力驗證上也能發現：預防重癥和死亡的保護效力通常能達到90%-100%，但是一旦到預防感染和輕癥（2022年末的那種普遍定義為輕癥），則保護效力快速下滑到打5~8折。

為何進口疫苗進入國內還要開展臨床試驗？

進口二價、進口四價，國外已經上市使用了10年時間，但直到2016年中國才批準上市，其中國內III期臨床試驗就花費了很多年。之所以這樣，這主要是基于科學、監管和公共衛生層面等原因。我們以HPV疫苗為例：

本土數據不可替代

《藥品注冊管理辦法》（2007年版）規定[4]，進口疫苗應提供中國人群的III期臨床試驗數據，證明其在中國人群中的安全性、免疫原性及保護效力。比如符合嚴重疾病或公共衛生急需的如復星代理的復必泰（輝瑞mRNA疫苗）因未完成中國III期試驗，直至徹底“乙類乙管”都未上市并放開國民接種。

《疫苗臨床試驗技術指導原則（試行）》（2025年版）指出[1]，保護效力是評價疫苗有效性的直接證據和金標準，試驗疫苗應首選保護效力試驗證實其有效性。

歐美批準（如FDA/EMA）基于全球多中心試驗，但中國受試者占比通常不足5%，無法代表中國人群特征。例如輝瑞mRNA疫苗全球III期試驗43000人中僅約200名中國人。根據說明書，進口九價HPV疫苗全球III期保護效力臨床試驗1.4萬名女性中，只有1252名東亞女性（占1/11），這1252名東亞女性不包含中國大陸女性，中國香港臺灣地區女性數量約占比4%。

流行特征差異

對于HPV疫苗來說，國內外HPV流行特征也存在顯著差別。一來HPV52/58流行率更高，高價次疫苗確有必要。二來中國女性HPV感染存在兩個高峰：＜25歲和40-45歲，驗證大齡女性的保護效力也不可或缺。

《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術指導原則（試行）》指出[5]，要充分考慮中國還存在大齡女性的第二個感染高峰，建議將大齡女性納入保護效力試驗中。

境外女性的HPV感染高峰通常在20-30歲，因此進口九價HPV疫苗境外臨床試驗僅驗證了16-26歲女性，因而剛到國內時它也僅限于16-26歲中國女性接種。

除了流行強度外，年齡和預存免疫水平不同也有可能干擾疫苗免疫效果。既往研究普遍認為真實世界中大齡女性接種HPV疫苗效果會變差，一個是因為預防性HPV疫苗無法治療已有的感染。另外一個是因為中國既然存在第二個感染高峰，大齡女性可能普遍已經有相當比例者存在預存抗體，因此會影響疫苗效果。

因此可以說，進口九價起碼欠了中國大齡女性一個直接有效性的證據。

ps：HPV疫苗臨床試驗入組時僅檢測HPV DNA排除陰性情況而不檢測中和抗體情況，因此理論上中國16-26歲的HPV DNA感染率與27-45歲的大齡女性應當相似，但后者存在累積感染的情況所以HPV中和抗體水平應當高于前者。

安全性再評估

人種、性別、年齡都會影響疫苗的不良反應事件發生率和不良事件的特征。有研究顯示[6]，年齡較小、女性、亞洲裔接種新冠疫苗的不良反應率明顯更高。

與境外臨床試驗觀察到的安全性特征相比，進口九價疫苗在境內的唯一一項臨床試驗顯示，月經量過少、月經不調和月經不規律是新增的不良反應。在全球女性中，子宮不規則出血也僅在東亞人群中有所發現。此外，前述所稱的“月經量減少、月經不調、月經不規律”等事件也多在中國女性中表現的更多。

根據藥監局指南文件[1]，疫苗的長期安全性觀察隨訪時間應涵蓋整個研究期，一般至少為目標免疫程序接種后6個月，進口疫苗也需要觀察更久以彌補國外短期數據不足。然而，進口九價的國內臨床試驗也只評估了0-31天的安全性隨訪數據。

劑量與程序的適配性

既往有研究發現了一些疫苗存在劑量-反應關系。對于HPV疫苗來說，人們發現9-14歲女孩接種2劑HPV疫苗即可達到3劑效果，而同時也有科學家認為女性比男性接受了更多不必要的劑量，導致不良事件發生率較高。

這可能由于女性的身高、體重、免疫狀態（比如女性生理期、面臨的生殖感染更頻繁需要持續維持免疫狀態）等原因導致。中國女性的身高、體重、體脂率、生理期、免疫狀態、敏感性狀態等與國外女性都有差別，所以仍然需要驗證最優劑量和程序。此外，九價的價次更高，相對應的抗原和佐劑含量也更高，與之對應的反應原性（炎癥反應等不良事件）發生率也更高。

也因此，毫無疑問未成年女孩更加需要通過劑量來平衡免疫效果和安全性：國際逐漸推薦單劑程序，但國內尚不明確單劑程序的效果。對于9-17歲中國未成年女孩來說，如果有效性足夠，那自然打的越少越好——保障效果、減少不良反應，同時也更適合大規模的接種和補種活動。

公共衛生策略支持

III期療效或效力數據是醫保談判定價的一個關鍵依據。同款藥物（通用名）不同的療效，將決定醫保局的最終議價。通常情況下，療效更好的藥物在最終議價環節可保持相對較高的價格。

疫苗也有相似機制（定價策略上），但更多的體現在疫苗價次的覆蓋上。當然進口九價HPV疫苗的國內保護效力數據并不清晰，維持現有高價也更多出于調劑市場需求考慮（供需問題，成本并不高），而當供應充分后則可能考慮降價（比如近期的買贈活動）。

疫苗的審批管理已經嚴格了起來

似乎早有預兆，2022年8月陳時飛被免去原有職務后，2023年之后國家藥監局藥審中心似乎就一改之前的寬松姿態，頻頻發布疫苗臨床試驗技術指導原則用以規范疫苗的審評審批。包括2023年的HPV疫苗、2024年的猴痘疫苗和腦膜炎疫苗、近期的帶狀皰疹疫苗和聯合疫苗等，這意味著國產九價HPV疫苗事實上是第一個吃螃蟹吃到“癟”的疫苗，當然產品質量可信度更高。未來會有更多疫苗質量更加值得信任，當然上市之路可能也要經歷更多的磨難和考驗。

參考資料

[1] 國家藥監局藥審中心.國家藥監局藥審中心關于發布《疫苗臨床試驗技術指導原則》的通告（2025年第16號）[EB/OL].2025-03-24.

[2]https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage？zdyzIdCODE=fd093b6ea252c55ff5cc7da15071f0b6

[3] Lv H, Wang S, Liang Z, et al.Vaccine. 2022 May 20;40(23):3263-3271.

[4]https://www.gov.cn/gongbao/content/2008/content_934084.htm

[5]國家藥監局藥審中心.國家藥監局藥審中心關于發布《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術指導原則（試行）》的通告（2023年第40號）[EB/OL].[2023-7-10]

[6]Beatty AL, Peyser ND, Butcher XE, et al. JAMA Netw Open. 2021 Dec 1;4(12):e2140364.

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