摘要：隨著全球人口老齡化加劇，為老年人研發有效的疫苗已成為公共衛生領域的優先事項。免疫衰老（即免疫功能隨年齡增長而逐漸衰退）降低了疫苗效力，因此需要新的策略來增強該人群的免疫反應。本文綜述了老年人疫苗的現狀，包括針對流感、肺炎球菌病、新冠病毒、呼吸道合胞病毒和帶狀皰疹的疫苗，并探討了老年人疫苗的最新進展。佐劑能夠增強免疫原性，在近期的疫苗研發中發揮了重要作用。本文強調，需要持續創新以改進現有疫苗、研發針對其他感染（包括醫院病原體）的疫苗，并加強疫苗接種計劃的實施，以確保老年人群獲得最佳的傳染病防護。

一、引言：老齡化背景下的疫苗需求1.1 全球人口老齡化現狀

老年人（65 歲及以上）是當今世界增長最快的年齡組。2018 年，全球老年人數量首次超過 5 歲以下兒童。在過去 10 年中，歐盟 65 歲以上人口的比例增加了 3 個百分點，達到 21.3%，且預計將進一步上升。從現在到 2100 年，80 歲以上人口的比例預計將增長 2.5 倍（從 6.0% 增至 15.3%）。

這種人口快速老齡化給社會帶來了復雜而多方面的挑戰，包括對長期護理服務的需求增加、醫療基礎設施的壓力增大，以及養老金和社會保障系統的財務負擔加重。同時，勞動年齡人口的減少可能會削弱支持這些系統的經濟基礎。因此，促進和維護老年人的身心健康和社會健康不僅是公共衛生的優先事項，也是減輕人口老齡化帶來的更廣泛社會影響的關鍵策略。使老年人能夠獨立生活、保持社會參與、管理或預防慢性病，有助于降低醫療成本并提高整體生活質量。這些努力支持積極健康的老齡化，使老年人能夠盡可能長時間地保持自主性。

1.2 感染對老年人的影響

傳染病是老年人群發病和死亡的主要原因。2021 年，在歐盟，僅新冠病毒就是 65 歲以上人群的第三大死因（占所有死亡人數的 10.9%），僅次于循環系統疾病（34.7%）和癌癥（20.0%）。盡管由于疫苗接種、人群免疫力增強和治療方法的改進，新冠病毒導致的死亡人數已大幅減少，但這些數字仍然凸顯了傳染病對老年人群可能造成的毀滅性影響。

合并癥，如慢性心臟或肺部疾病以及糖尿病，進一步增加了嚴重感染的風險。在歐洲，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的社區獲得性肺炎（CAP）發病率（每 1000 人年 22.4 例）是普通人群（每 1000 人年 1.07-1.2 例）的 20 倍以上。隨著年齡的增長，患一種或多種合并癥的風險增加。一項系統綜述得出結論，盡管不同研究中的絕對數量有所不同（主要是由于對合并癥的定義不同），但合并癥的患病率，特別是多種合并癥的患病率，隨著年齡的增長而增加。

老年人傳染病的總體發病率常常被低估。除了急性疾病的直接影響外，該年齡組的感染還存在其他一些風險和后遺癥。許多老年人在急性感染發作后無法完全康復。加拿大的一項研究報告，65 歲及以上因流感感染住院的患者死亡率為 12%，20% 的患者在康復后功能狀態下降（9% 為中度下降，11% 為災難性殘疾）。因其他急性呼吸道感染住院的患者死亡率為 6%，17% 出現功能下降。在急性感染期間，慢性合并癥的惡化很常見。例如，肺炎鏈球菌和其他細菌病原體可導致 COPD 急性加重。

帶狀皰疹（HZ）患者也經常出現長期后遺癥。皮疹出現后疼痛發生或持續超過 3 個月被稱為帶狀皰疹后神經痛（PHN）。這種神經痛的治療管理困難，對日常生活活動和生活質量的影響可能很大。

總之，老年人感染引起的疾病負擔遠遠超過急性感染發作本身。它常常導致長期后遺癥和其他非感染性事件（如心肌梗死），或導致整體健康狀況、功能和獨立性的惡化。因此，預防傳染病是確保健康老齡化和維持生活質量的重要措施。針對流感和肺炎球菌病的疫苗早已問世。本綜述重點關注老年人疫苗的新進展，包括改進和推進現有疫苗的策略，以及針對其他病原體（如呼吸道合胞病毒）的疫苗的最新研發。對于老年人來說，還有許多其他病原體的疫苗是非常需要的。與年齡相關的免疫系統變化會損害疫苗的免疫原性和保護作用，因此有必要采取特定策略來保護這一脆弱人群。

二、常見傳染病疫苗的研發進展2.1 流感疫苗

每年，季節性流感在歐盟 / 歐洲經濟區（EU/EEA）導致多達 5000 萬例有癥狀病例，15,000-70,000 名歐洲公民死于與流感相關的原因。在許多國家，接種疫苗通常是推薦的，但對老年人和其他高危人群尤為重要。流感病毒的遺傳變異性很高。病毒基因組片段的交換（抗原轉換）可導致具有大流行潛力的新型毒株出現。點突變（抗原漂移）導致毒株內的變異性，因此需要每年調整季節性疫苗。世界衛生組織根據持續的全球監測數據，每年確定年度疫苗的確切成分。

傳統上，疫苗包括兩種甲型流感毒株和一種乙型流感毒株（三價），但由于兩種乙型流感譜系（ Yamagata 和 Victoria）同時流行，四價疫苗被引入。然而，自新冠疫情以來，未檢測到 B/Yamagata，世衛組織現在建議恢復使用三價疫苗，一些制造商已經采用了這一變化。

抗流感病毒表面蛋白血凝素（HA）的抗體被廣泛用作流感疫苗保護的替代標志物，血凝抑制（HAI）滴度高于 40 被認為具有保護作用。然而，特別是在老年人中，這可能不是最佳指標。研究表明，盡管老年人的抗體滴度低于年輕人，但記憶 B 細胞和漿母細胞仍被保留，這可能是由于記憶 B 細胞向漿細胞分化存在缺陷。T 細胞參數（如 IFN-γ 和 IL-10 的產生、顆粒酶 B 活性）被認為是替代的保護相關指標。盡管如此，關于流感疫苗免疫原性的絕大多數數據仍然基于 HAI 抗體滴度。

標準三價滅活疫苗（TIV）在老年人中的免疫原性低于年輕人，并且有研究表明，老年人的流感特異性抗體滴度下降更快，導致血清保護作用更早喪失。除年齡外，虛弱和合并癥與流感疫苗接種后較低的抗體反應相關。在納入年輕人的安慰劑對照試驗中，TIV 對實驗室確診的流感的有效率高達 70%，但在老年人中觀察到較低的 efficacy。對流感疫苗效力和效果的薈萃分析很困難，因為疫苗成分每年都在變化，臨床終點各不相同（流感樣疾病、實驗室確診流感、住院等），并且隊列之間的感染史和既往接種史可能不同。盡管存在這些不確定性，但人們一致認為，標準流感疫苗在老年人中的免疫原性和有效性低于年輕人，因此需要為老年人群改進疫苗。

提高疫苗免疫原性的一個潛在方法是增加每種疫苗的抗原劑量。更大的抗原劑量應能導致抗原呈遞細胞更多地攝取和呈遞，從而改善適應性免疫細胞的激活。然而，更高的抗原劑量也可能導致更高的反應原性，并且在許多情況下，免疫反應存在平臺期，更高的劑量無法進一步提高。此外，還需要考慮生產成本和物流。因此，優化劑量是疫苗研發的重要組成部分。盡管如此，特定人群，如老年人，可能仍然受益于更高的抗原劑量。

在美國、加拿大、巴西、澳大利亞和英國等國家，三價高劑量流感疫苗（HD-TIV）已使用多年。這種疫苗每個毒株包含 60μg 血凝素，而標準疫苗為 15μg。研究表明，HD-TIV 比標準 TIV 產生更高的抗體和 T 細胞反應。對老年人 HD-TIV 與標準 TIV 臨床療效的薈萃分析表明，實驗室確診流感的風險降低（相對風險 0.76），在預防肺炎（24.3%）、流感相關住院（17.8%）和流感樣疾病（19.5%）方面有更好的相對療效。最近，與標準四價疫苗（QIV）相比，高劑量四價疫苗（HD-QIV）的有效性也得到了證實。在法國基于保險數據的研究中，HD-QIV 與標準 QIV 相比，預防流感住院的相對有效性為 23.3%；在丹麥的一項實用性開放標簽試驗中，預防肺炎或流感住院的相對有效性為 30%，該試驗還顯示對全因死亡有更高的保護作用。

增強疫苗誘導的免疫反應的另一種方法是加入佐劑。佐劑是添加到疫苗制劑中的物質，可增強免疫反應的強度和持久性，并可能誘導 “靶向” 免疫反應，如 Th1 與 Th2 或 CD8?T 細胞反應。它們通過各種途徑增強和調節注射部位和引流淋巴結中先天免疫細胞的激活，從而影響抗體和 T 細胞反應。一般來說，佐劑可分為遞送系統（如乳劑、脂質體或聚合物顆粒）、免疫調節劑（如 Toll 樣受體激動劑、皂苷等）或兩者的組合。每種佐劑通過多種途徑發揮作用，并可能在不同的細胞類型和生理環境中發揮作用。研究佐劑作用方式的細胞培養模型無法充分反映體內情況，因為先天免疫細胞的流入和遷移以及它們與適應性免疫的相互作用是佐劑功能的關鍵因素。因此，全面理解其作用機制并合理設計具有預定功能的佐劑是困難的。

MF59 是最早的現代佐劑之一，是一種水包油乳劑，于 1997 年被批準用于為老年人設計的佐劑三價流感疫苗（aTIV）。從那時起，它也被批準用于其他年齡組和大流行性流感疫苗。MF59 含有角鯊烯以及表面活性劑吐溫 80 和司盤 85。它促進注射部位促炎性趨化因子和細胞因子的釋放，吸引先天免疫細胞并增強抗原攝取。此外，它支持淋巴結中樹突狀細胞的分化，并在塑造生發中心反應中發揮作用。

與標準 TIV 相比，aTIV 誘導的抗體水平略高，CD4?T 細胞反應更強。值得注意的是，aTIV 誘導的抗體能更好地識別漂移的流感毒株，通過靶向 HA 蛋白上的其他表位，例如 HA 蛋白的莖部成分。一項薈萃分析報告，aTIV 在預防實驗室確診流感方面比標準 TIV 更有效（調整后的優勢比 0.37；95% 置信區間：0.14-0.96），并減少與肺炎或流感相關的住院（調整后的風險比 0.75；95% 置信區間：0.57-0.98）。自 2021/2022 季節以來，已有 MF59 佐劑季節性流感疫苗的四價制劑，一項結合 aTIV 和 aQIV 數據的薈萃分析報告，與非佐劑疫苗相比，佐劑疫苗在預防流感相關醫療就診（門診和急診就診、住院）方面的相對有效性為 13.9%（95% 置信區間：4.2-23.5）。在對老年人佐劑流感疫苗與高劑量非佐劑流感疫苗的薈萃分析中，未發現一種疫苗比另一種疫苗有一致的有效性優勢。

目前所有可用的流感疫苗的有效性仍然不令人滿意，特別是在老年人中，并且需要每年更新加強劑。因此，下一代流感疫苗的研發仍在繼續，有望產生更通用的流感疫苗，具有更持久的有效性。其他佐劑已與流感抗原一起測試，AS03 已用于 2009 年的大流行性流感疫苗。2012 年首次提出并在動物模型中測試了使用 mRNA 疫苗對抗流感。SARS-CoV-2 的出現加速了基于 mRNA 的疫苗的開發，在 mRNA 疫苗成功用于新冠病毒后，針對流感的 mRNA 疫苗的臨床試驗正在進行中。與基于雞蛋或細胞培養的流感疫苗相比，更快的生產過程將使延遲決定季節性成分成為可能，從而增加與即將到來的季節良好匹配的機會。mRNA 疫苗候選物 mRNA-1010 的初步結果顯示，與標準流感疫苗相比，對甲型流感的抗體反應略高，但對乙型流感毒株的抗體反應沒有更高。一種針對流感和新冠病毒的組合 mRNA 疫苗（mRNA-1083，NCT06097273）顯示出有希望的免疫原性數據，而另一家公司的類似制劑（NCT06178991）未達到乙型流感的免疫原性目標。最近發表了一篇關于流感和其他傳染病 mRNA 疫苗開發的更詳細綜述。正在努力開發針對流感、新冠病毒和呼吸道合胞病毒的組合 mRNA 疫苗。此外，結合流感和新冠病毒抗原與佐劑的基于蛋白質的疫苗候選物也在開發中。

然而，這些發展并沒有解決保護的持久性和廣度問題。如上所述，佐劑流感疫苗可以誘導更廣泛反應的抗體，但距離作為通用流感疫苗還有很遠。目前，各種方法，如基于 HA 保守莖區的抗原、嵌合 HA 蛋白、HA 以外的保守蛋白、肽和核酸平臺，正在臨床試驗中進行測試。HA 特異性抗體以外的免疫反應對保護的貢獻程度仍不清楚。在評估替代疫苗技術時，必須考慮針對其他病毒蛋白（如神經氨酸酶）的抗體、黏膜抗體和 T 細胞。現有流感疫苗技術和當前發展的系統綜述，包括 DNA 疫苗、病毒載體和類病毒顆粒，可在其他地方找到。

2.2 肺炎球菌疫苗

肺炎鏈球菌（肺炎球菌）可引起非侵襲性疾病（肺炎、中耳炎、鼻竇炎、結膜炎）或侵襲性疾病（敗血癥、菌血性肺炎、腦膜炎）。侵襲性肺炎球菌疾病（IPD）的發病率在嬰兒和老年人中最高，肺炎球菌是老年人社區獲得性肺炎（CAP）的最常見原因。在美國，估計 50 歲及以上人群每年發生近 30,000 例侵襲性肺炎球菌疾病（IPD）和超過 500,000 例非菌血性肺炎球菌肺炎，導致超過 25,000 例與肺炎球菌相關的死亡。

流感患者中常見細菌合并感染或繼發感染。盡管不同研究中合并感染的患病率有所不同，但一項薈萃分析發現，11% 至 35% 的流感病例發生細菌感染，其中肺炎鏈球菌是最常見的病原體，占所有細菌合并感染的 35%（95% 置信區間：14%-56%）。肺炎鏈球菌有 100 種不同的血清型，通過其多糖莢膜來區分，但只有相對較少的血清型會導致疾病。免疫反應在很大程度上是血清型特異性的，因此選擇要包含在疫苗中的血清型至關重要。第一種肺炎球菌疫苗是多糖疫苗（PPV），包含 23 種血清型的純化細菌莢膜多糖（PPV-23，Pneumovax，默克公司），并對致病性血清型提供了很好的覆蓋。

純化的多糖是 T 細胞非依賴性抗原。沒有 T 細胞的幫助，B 細胞的激活和分化獨立于生發中心，導致短期抗體產生（主要是 IgM 和 IgG2），并且缺乏 B 細胞記憶。多糖不能在嬰兒中誘導有效的免疫反應，因此 PPV-23 僅被批準用于成人。它已使用了幾十年，在許多國家仍被推薦。肺炎球菌結合疫苗（PCV）是為兒童接種而開發的，第一種 PCV 包含 7 種血清型（PCV-7，Prevenar 7，惠氏 / 輝瑞公司）。多糖與載體蛋白化學結合，最常見的是白喉類毒素。這促進了 T 細胞依賴性免疫反應，其中載體特異性 T 細胞為多糖特異性 B 細胞提供 T 細胞幫助。可以發生類別轉換和親和力成熟，產生記憶 B 細胞，并且結合疫苗（PCV）在嬰兒中具有免疫原性。PCV-7 僅被批準用于兒童，不用于成人，其在兒童接種計劃中的使用大大降低了兒童肺炎球菌疾病的發病率。老年人中 IPD 的發病率也有所下降，可能是由于兒童向老年人的傳播減少，因為 PCV 不僅可以預防疾病，還可以預防肺炎球菌的攜帶。然而，在幾年內，觀察到血清型替換，由 PCV-7 中未包含的血清型引起的肺炎球菌疾病發病率增加。包含更多血清型的 PCV 取代了兒童接種計劃中的 PCV-7。PCV-13（Prevenar 13）是第一種也被批準用于成人的 PCV，如今，PCV-15（Vaxneuvance，默克公司）和 PCV-20（Prevenar 20）已上市。這些疫苗的血清型組成與 PPV-23 非常相似（表 1）。

在一項廣泛的薈萃分析中，PPV-23 的匯總疫苗效力 / 效果（VE）在不同類型的研究中計算得出，從臨床試驗中針對 IPD 的 73% 到隊列研究中的低于 50% 不等。在一項包括超過 84,000 名老年人的大型 IV 期隨機、安慰劑對照試驗中測試了 PCV-13 的臨床效力。PCV-13 對疫苗型菌株引起的社區獲得性肺炎（CAP）首次發作的有效率為 45.6%（95% 置信區間：21.8-62.5%），對疫苗型 IPD 的有效率為 75.0%（95% 置信區間：41.1-90.8%）。在歐洲和美國，更高價疫苗 PCV-15 和 PCV-20 的許可關鍵試驗沒有調查臨床效力，但證明了對于常見血清型，抗體反應不劣于其他 PCV 和 PPV-23。功能性抗體通過調理吞噬試驗（OPA）來測量，這是檢測肺炎球菌抗體的金標準，特別是在老年人和免疫功能低下的患者中，因為 OPA 滴度與 ELISA 測定的抗體水平沒有很強的相關性。最近的一項系統綜述和薈萃分析確定了幾項比較 PCV-15 與 PCV-13 或 PPV-23 的免疫原性的研究，并證實了在不同環境中的非劣效性，但仍沒有臨床有效性數據。

歐洲的疫苗接種建議差異很大。一些國家推薦 PCV 或 PPV-23，或者有時推薦 PCV 之后接種 PPV-23。許多國家最近調整了他們的建議，在更高價疫苗可用時用 PCV-15 或 PCV-20 取代了 PCV-13。國家建議的不確定性和不一致性可能導致許多國家的肺炎球菌疫苗接種覆蓋率仍然很低。哪種肺炎球菌疫苗接種策略能提供最佳的疾病保護仍然存在爭議。關于 PPV 和 PCV 聯合接種或任一疫苗重復接種的臨床效力數據缺乏。

如上所述，在廣泛開展兒童結合疫苗接種后出現了血清型替換。研究表明，兒童和成人的血清型流行率不同，部分原因是血清型替換事件。成人的肺炎球菌疾病由目前用于兒童和成人的疫苗中包含的一些血清型引起，但也由現有疫苗未涵蓋的一些血清型引起。因此，考慮在不同年齡組的疫苗中包含不同的血清型可能是明智的。過去幾年一直遵循這種方法，專門為成人人群開發了 21 價結合疫苗（PCV-21，Capvaxive，默克公司），其血清型組成有很大不同。它包含 8 種 PPV-23 或任何其他 PCV 中未包含的獨特血清型（表 1），以提供對成人肺炎球菌疾病致病血清型的最廣泛覆蓋。PCV-21 于 2024 年在美國和 2025 年在歐洲獲得許可。與其他高價結合疫苗類似，其許可基于臨床試驗，這些試驗表明對于常見血清型，其免疫原性不劣于其他 PCV 和 PPV。在美國，免疫實踐咨詢委員會（ACIP）已推薦 PCV-21 作為有肺炎球菌疫苗接種指征的成人的選擇之一。

下一代肺炎球菌疫苗的幾種替代策略正在推進中。克服血清型特異性免疫反應和血清型替換限制的通用肺炎球菌疫苗將是非常理想的。正在開發幾種利用全細胞制劑、肺炎球菌蛋白質或肽的疫苗候選物，其中許多使用不同的佐劑。此外，減毒活疫苗選項也在評估中。其中一些疫苗候選物在早期臨床試驗中顯示出有希望的安全性和免疫原性特征。已考慮將佐劑與多糖或結合疫苗結合使用，但明礬不能改善 T 細胞非依賴性多糖特異性免疫反應，并且與多糖結合物結合使用也沒有益處。幾種 TLR 激動劑與肺炎球菌多糖聯合測試，但沒有改善抗體反應，而其他佐劑（如 IC31 或 MPL + 油包水乳液中的合成索因子）在動物模型中顯示出令人鼓舞的結果，但尚未進行臨床測試。

鑒于肺炎鏈球菌的 antimicrobial resistance 潛在問題，持續推進有效的疫苗以預防肺炎球菌疾病至關重要。

2.3 新冠病毒疫苗

老年人、有潛在合并癥的人和肥胖者患新冠病毒重癥和死亡的風險最高。有效的疫苗對于控制疫情至關重要，老年人過去是、現在仍然是新冠病毒疫苗接種的重要目標群體。病毒載體和 mRNA 疫苗平臺已經研究了很長時間，但在 SARS-CoV-2 疫情期間首次獲得許可。此外，還開發了更多 “傳統” 類型的疫苗，如含佐劑的亞單位疫苗。本節涵蓋在歐洲和美國使用最廣泛的疫苗類型，即 mRNA 疫苗 BNT162b2（Comirnaty，BioNTech / 輝瑞公司）和 mRNA-1243（Spikevax，Moderna 公司）、腺病毒載體疫苗 AZD1222（ chimpanzee 腺病毒 ChAdOx1nCoV-19，Vaxzevria，牛津 / 阿斯利康公司）和 Ad26-COV2（人類腺病毒 26，Jansen / 強生公司），它們都編碼 SARS-CoV-2 刺突蛋白的遺傳信息，以及亞單位疫苗 NVX-CoV2373（Nuvaxovid，諾瓦瓦克斯公司），其中包含組裝成納米顆粒的刺突蛋白和基于皂苷的佐劑 Matrix M。在不同國家，更多的疫苗已獲得許可和使用。對所有新冠病毒疫苗的全面綜述超出了本文的范圍。

新冠病毒疫苗的臨床開發迅速從年輕人、健康成人的早期臨床試驗轉向納入老年人。I/II 期試驗納入了老年人，并證明 mRNA 疫苗在老年人群中保留了良好的體液和 CD4?T 細胞介導的免疫原性。AZD1222 疫苗接種后的抗體水平和中和滴度以及 T 細胞反應在 18-55 歲、56-69 歲和≥70 歲年齡組中相似。65 歲以上成人接種一劑 Ad26-COV2 疫苗后的抗體和 CD4?T 細胞反應略低于年輕年齡組，并且與年齡相關的免疫原性下降在 CD8?T 細胞反應中尤為明顯。接種 NVX-CoV2373 后，老年人的抗體反應也略低，但仍然足夠。在 mRNA 疫苗的關鍵 III 期試驗中，針對有癥狀或嚴重新冠病毒的臨床效力在老年人群（如 > 60 歲）中保持良好，但這些試驗沒有納入足夠多的高齡（>75 歲）參與者。NVX-CoV2373 在年輕人和老年人（>65 歲）中的效力也相似。AZD1222 的早期研究僅納入了極少數老年參與者，沒有提供按年齡分層的分析，導致一些國家在疫苗接種運動開始時僅推薦該疫苗用于年輕人。后來的研究結果表明，AZD1222 在 65 歲以上成人中也有效。Ad26-COV2 的關鍵 III 期試驗未顯示 60 歲以下和 60 歲以上參與者在預防嚴重新冠病毒疾病的效力方面存在差異。疫苗推出后不久，收集的第一批真實世界數據顯示，即使在最高年齡組中，疫苗的有效性也很高，特別是針對嚴重疾病。關于疫苗推出后早期階段疫苗效力和有效性的全面綜述可在其他地方找到。在接下來的幾年中，新冠病毒疫苗接種面臨幾個挑戰。中和抗體對新出現的病毒變體的效力較低，并且很明顯，對感染和輕中度疾病的保護僅持續很短時間，這導致公眾認知的不確定性。盡管如此，至少接種三劑疫苗后，對嚴重疾病、住院和死亡的保護率很高。真實世界數據顯示，額外的加強劑降低了嚴重和致命疾病的風險，也（盡管程度較輕且持續時間較短）降低了感染風險。已經開發了幾種針對新出現變體的更新疫苗，并依次取代了原始疫苗。世界大多數人口已接種一劑或在大多數情況下多劑新冠病毒疫苗，并且也（反復）被感染。盡管如此，特別是老年人仍然面臨嚴重或致命疾病的風險，許多國家建議風險人群（例如老年人）定期（例如每年）使用最新的變體疫苗進行接種。盡管定期加強劑可提供對變體的保護，并且（至少暫時）提高抗體水平和 T 細胞免疫力，但額外劑量的接種率有所下降。

在疫情期間，人們預計新冠病毒將演變為季節性呼吸道感染，類似于流感和呼吸道合胞病毒。然而，到目前為止，新冠病毒的季節性仍然不可預測，在一年中的不同時間會出現發病率增加的浪潮。這種現象使得加強疫苗接種運動的最佳時機相當困難。目前，這可能至少限制了正在開發的聯合疫苗（如新冠病毒 + 流感）的有用性（見上文）。改進的新冠病毒疫苗的開發正在進行中。黏膜免疫（例如通過鼻內疫苗誘導）可能是除預防嚴重疾病外預防感染的關鍵。持久免疫仍然是一個需要實現的目標，泛冠狀病毒疫苗將解決病毒變體的問題，并能在另一種冠狀病毒可能引發新疫情時提供保護。

2.4 帶狀皰疹疫苗

初次感染通常發生在兒童時期，表現為水痘（水痘），水痘 - 帶狀皰疹病毒（VZV）在感覺神經節中建立終身潛伏。再激活通常由特異性細胞免疫反應（CMI）控制，并且保持無癥狀。然而，如果病毒特異性 CMI 受損（例如在免疫抑制下或老年時），再激活無法控制，并表現為帶狀皰疹（帶狀皰疹）。研究表明，VZV 特異性 T 細胞反應隨年齡下降，≥70 歲人群的 T 細胞反應低于 60-69 歲人群，而抗體水平與年齡無關，且與 CMI 不相關。病毒發生復制，并沿著感覺神經擴散到相應的皮節，導致節段性、通常為單側的皮疹。50 歲以上人群以及接受免疫抑制治療的人群（如骨髓和實體移植受者以及自身免疫性疾病患者）的帶狀皰疹發病率顯著增加。

基于 Oka 默克病毒株的減毒活疫苗用于兒童接種，預防初次感染（水痘）。相反，成人 VZV 疫苗旨在恢復初次感染期間產生的 VZV 特異性免疫反應，從而預防再激活的臨床癥狀（帶狀皰疹）。

相同的減毒活菌株（劑量高 14 倍）被用作第一代疫苗來預防帶狀皰疹（Zostavax，MSD）。在關鍵的 III 期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，該疫苗在老年人中預防帶狀皰疹的效力為 51%，預防 PHN 的效力為 67%。然而，在年齡最大的參與者中觀察到 T 細胞反應降低，這也反映在較低的效力中（60-69 歲：64%；70-79 歲：41%；≥80 歲：低于 20%）。疫苗的保護作用會隨著時間的推移而減弱，在接種后約 10 年消失。減毒活疫苗不適合高風險患帶狀皰疹的免疫功能低下患者。第二代重組帶狀皰疹疫苗于 2017 年在美國首次獲得許可（Shingrix，GSK）。現在在許多國家，它被優先使用。該疫苗包含病毒包膜糖蛋白 E（gE）和佐劑系統 AS01B，后者由 3-O - 去酰基 - 4'- 單磷酰脂質 A（MPL，脂多糖的衍生物）和 QS-21（一種來源于 Quillaja Saponaria 樹樹皮的皂苷）組成，配制在脂質體中作為抗原遞送系統。佐劑系統能夠有效攝取抗原并激活先天免疫細胞。與不含佐劑的 gE 制劑相比，AS01 佐劑制劑誘導顯著更高水平的抗原特異性 T 細胞和抗體水平，特別是在老年人中。在兩項關鍵的 III 期隨機安慰劑對照試驗中，佐劑重組疫苗（兩劑，間隔 8 周）在 50 歲以上人群中的臨床效力分別為 97.2%（95% 置信區間：93.7-99.0），在 70 歲以上人群中的臨床效力為 89.8%（95% 置信區間：86.8-94.5）。綜合分析顯示效力沒有顯著的年齡相關下降。在這些研究中，即使在虛弱和體弱的亞隊列中，效力也約為 90%。長期隨訪表明，效力僅略有下降，并在 10 年后保持。關于有效性的真實世界數據證實了這些發現，并強調需要第二劑才能獲得保護，但延遲接種第二劑不會損害有效性。如上所述，接受免疫抑制的人患帶狀皰疹的風險很高，與減毒活疫苗相比，重組疫苗適合這些患者。在接受免疫抑制治療或血液系統惡性腫瘤化療的患者、腎移植后的患者以及 HIV 感染者的臨床試驗中，已證明了其安全性和免疫原性。一項薈萃分析報告，在隨機對照試驗中，總體效力為 60%（95% 置信區間：49-69），在免疫功能低下患者中的真實世界有效性為 65%（95% 置信區間：57-72）。

2.5 呼吸道合胞病毒疫苗

呼吸道合胞病毒（RSV）在嬰兒中引起嚴重的呼吸道感染，并且越來越認識到它也是導致老年人（特別是體弱人群）嚴重疾病的原因。根據薈萃分析的估計，在工業化國家，RSV 在 50 歲及以上成人中引起 150 萬例疾病發作（95% 置信區間：30 萬 - 690 萬例），其中估計 14.5%（214,000 例，95% 置信區間：100,000-459,000 例）住院，1.6%（95% 置信區間：0.7-3.8%）死亡。與其他呼吸道感染類似，RSV 增加心血管事件的風險，可導致肺功能下降，并可能與整體健康狀況惡化有關。

20 世紀 60 年代的第一種 RSV 疫苗與嬰兒中抗體介導的疾病增強風險相關，這阻礙了疫苗開發數十年。第二代用于成人的佐劑蛋白疫苗候選物已進入臨床試驗，但盡管有令人鼓舞的安全性和免疫原性數據，仍未能證明臨床效力。

最近，三種新型 RSV 疫苗被批準用于老年人。使成功的 RSV 疫苗開發成為可能的科學突破是闡明了表面 F 蛋白的融合前和融合后構象，并認識到只有穩定的融合前 F 蛋白才是合適的抗原性疫苗抗原。這些疫苗包含 RSV-A 和 RSV-B 的 pre-F 蛋白（RSVpreF，Abrysvo，輝瑞公司）、佐劑 AS01E 的 RSV-A 的 pre-F 蛋白（GSK3844766A，Arexvy，GSK 公司），或編碼脂質納米粒中 RSV-A 的 pre-F 蛋白的 mRNA（mRNA-1345，mRESVIA，Moderna 公司）。添加佐劑 AS01E 增強了老年人的多功能 CD4?T 細胞反應，并導致更廣泛的中和抗體反應，不僅識別疫苗株，還識別抗原性遙遠株的 F 蛋白變體。在針對 60 歲以上人群的三項疫苗的關鍵 III 期安慰劑對照試驗中，評估了對下呼吸道感染（LRTI）的臨床效力。參與者隊列、研究設計和臨床終點略有不同，這使得直接比較效力數據變得困難。對于佐劑蛋白疫苗，60 歲及以上人群的 RSV 相關 LRTD 效力為 82.6%（95% 置信區間：57.9-94.1），嚴重 RSV 相關 LRTI 的效力為 94.1%（95% 置信區間：62.4-99.9），RSV 相關急性呼吸道感染病例的效力為 71%（95% 置信區間：56.2-82.3），并且對 RSV A 和 B 的效力相似。在所有年齡組（60-69 歲、70-79 歲）和有潛在合并癥的參與者中都觀察到高疫苗效力。非佐劑雙價蛋白疫苗對 LRTI 的效力為 66.7%（95% 置信區間：28.8-85.8），對嚴重 LRTI 的效力為 85.7%（95% 置信區間：32.0-98.7），并且對 RSV A 和 B 未觀察到主要差異。mRNA 疫苗對 LRTI 和嚴重 LRTI 的效力分別為 83.7%（95% 置信區間 66.0-92.2）和 82.4%（95% 置信區間：34.8-95.3）。在所有 III 期試驗中，80 歲及以上的參與者數量太少，無法顯示具有統計學意義的結果。幾項研究調查了美國蛋白質疫苗推出后的有效性。例如，一項大型測試陰性設計研究顯示，針對 RSV 相關住院的臨床有效性為 80%（95% 置信區間：52-92），證實了臨床試驗的數據。還表明，盡管接種了疫苗，但接種疫苗減少了感染 RSV 的患者的疾病嚴重程度。

RSV 疫苗接種中的一個重要考慮因素是保護持續時間。兩種蛋白質疫苗都有兩個季節的保護數據，并顯示在兩個季節內具有強大的效力。佐劑蛋白疫苗第三個季節的隨訪初步結果令人鼓舞，但尚未發表。可能需要考慮的是，與流感疫苗相比，更長的保護持續時間可能使 RSV 疫苗不必嚴格按季節使用，而是能夠在一年中任何有機會的時候進行接種。初步數據顯示，一年后再次接種佐劑疫苗與單劑相比提供了額外的保護。其他兩種疫苗的再次接種效力數據尚未獲得。因此，目前無法就定期加強疫苗接種的必要性和益處得出結論，國家建議通常只包括單劑。

三、疫苗研發的挑戰與未來方向3.1 現有疫苗存在的問題

盡管目前針對多種傳染病的疫苗已投入使用，但在老年人中的效果仍有不足。例如，流感疫苗的有效性在老年人中相對較低，且需要每年更新加強劑，保護的持久性和廣度也有待提升。肺炎球菌疫苗雖然不斷更新換代，增加了血清型 coverage，但血清型替換問題依然存在，且不同國家的接種建議存在差異，影響了接種效果。新冠病毒疫苗則面臨病毒變體不斷出現的挑戰，對感染和輕中度疾病的保護持續時間較短，需要定期接種加強劑，而加強劑的接種率卻在下降。

3.2 未來疫苗研發的重點

未來的疫苗研發需要在多個方面努力。一方面，要提高現有疫苗的有效性和保護持續時間，例如研發更通用的流感疫苗，克服病毒變異帶來的問題。另一方面，要拓展疫苗的 coverage，針對更多病原體開發疫苗，如諾如病毒、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等醫院感染病原體，以及人偏肺病毒、副流感病毒等呼吸道病原體。

在技術方面，多組學方法、機器學習或人工智能方法為疫苗研發提供了新的可能，有助于深入理解疫苗作用的潛在原理，加速疫苗的合理設計。例如，利用這些技術可以更好地篩選抗原和佐劑的最佳組合，提高疫苗的免疫原性和針對性。

此外，對于不同年齡組，應考慮開發適合其特點的疫苗。由于兒童和成人的血清型流行率存在差異，且老年人的免疫系統存在衰老現象，因此針對不同年齡組設計包含不同血清型或采用不同佐劑的疫苗，可能會提高疫苗的保護效果。

四、疫苗接種的實施與推廣4.1 接種現狀與問題

近年來，成人疫苗接種的重要性日益得到認可，老年人可用的疫苗數量穩步增加。然而，在大多數國家，成人疫苗在常規醫療中的實施、財政覆蓋和接種率都低于兒科疫苗。這主要是由于多種因素導致的，如接種機會不足、公眾對成人疫苗的認知不足、疫苗猶豫以及信息傳播不暢等。

4.2 改進措施

為了提高老年人的疫苗接種率，需要采取一系列措施。首先，要為老年人提供便捷的接種條件，不僅包括財政覆蓋，還包括合理的物流安排，如增加接種點（全科醫生、專科醫生、醫院、社區護士、藥店或接種中心等），根據醫療系統的具體架構發揮不同機構的作用。

其次，聯合疫苗可能是一種高效的策略，可以同時預防多種病原體感染。但需要確保不同抗原組合時免疫原性和效力不受影響，反應原性和安全性良好，且接種時間表（季節性、保護持續時間等）兼容。

再者，疫苗接種記錄至關重要，不僅有助于個人做出接種決策和接收提醒，還能監測人群中的疫苗安全性和有效性。

最后，要應對日益增長的疫苗猶豫和虛假信息問題。需要向不同目標群體（包括接種醫療人員和公眾）有效傳播可靠的科學信息，醫療人員應做好準備回答問題和揭穿虛假信息。同時，需要投資于特定的信息宣傳活動以及一般的健康和科學素養教育，以抵制虛假信息。

五、結論

疫苗已被證明有潛力拯救許多生命，改善老年人群的健康狀況。它們是提高生活質量、降低發病率和死亡率，從而節省健康和社會系統成本的重要策略。我們需要在基礎研究、疫苗研發、疫苗接種計劃的實施和信息宣傳活動方面繼續努力，以充分發揮疫苗的潛力，為不斷增長的老年人群提供最佳保護。

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