雖然 AAV 基因治療藥物 Zolgensma 在 SMA 治療上取得了巨大成功， AAV 載體藥物開發的安全性與有效性仍是研發痛點。一方面，傳統 AAV 載體在特定組織中的轉導效率仍有提升空間；另一方面，其制備過程中的一致性問題與免疫原性也成為制約臨床應用的重要因素。

今日，鼐濟醫藥與中南大學湘雅醫院彭鏡教授團隊合作， 在MolecularTherapy期刊上發表題為GeneTherapy with covalently-closed-end AAV vector for Spinal Muscular Atrophy的研究論文，公開基于共價閉合末端AAV（ cceAAV ）技術平臺開發的候選藥物NKG001的臨床試驗數據，驗證了其在兩例12–24個月SMA患兒中的快速、安全且有效的治療表現。

技術突破： cceAAV 相較傳統 scAAV 的全面優化

注： scAAV 發明人：肖嘯 ， Richard Jude Samuslki . cceAAV 發明人：肖衛東教授 （ 鼐 濟醫藥創始人 ）

傳統的 self-complementary AAV （ scAAV ）雖能提高起效速度，但存在顯著局限：

1）GOI 表達快，但因強制構建雙鏈 DNA 導致包裝容量減少近一半；

2）依賴突變型 ITR （ mutant ITR ）啟動互補結構，造成包裝過程中高比例的亞基因組顆粒和 基因組構型 異質性；

3）顆粒混雜問題影響最終制劑一致性， 增加了 免疫風險和毒副作用 發生 概率 。

cceAAV 平臺 通過以下關鍵技術實現突破：

1）以 TelN 識別位點替代 mutant ITR ，結合 包裝質粒的 體外 TelN 酶切和閉合反應，實現近 100% 基因組末端共價閉合，提升結構完整性；

2）包裝容量 較 scAAV 有所提高 ；

3）使用懸浮培養工藝， 200L 級產量高達 4.3×101? vg ，具備產業化潛力；

4）亞基因組顆粒比例大幅下降，空 殼率 僅 4.2% ；

5）保留快速表達優勢的同時顯著提高載體 質量 一致性和安全性。

臨床研究關鍵結果： NKG001 在 SMA 中的應用初顯成效

在該 項 研究中， 研究者 通過單次靜脈注射方式 給予 NKG001 ， 治療兩名脊髓性肌萎縮癥（ SMA ）患兒，探索其在年長型 及已對既往治療藥物不敏感的 患兒中的安全性與初步療效。

患 兒 1 ： 2 4 月齡，既往多種治療手段無效，接受劑量為 6.0×1013 vg/kg （約為 Zolgensma 推薦劑量的 1/2 ）；

患 兒 2 ： 19.5 月齡，長期運動功能停滯，接受劑量為 1.2×101? vg/kg （等同于 Zolgensma 推薦劑量）。

值得強調的是，在接受 NKG001 治療前的連續 4–5 個月觀察期內，兩名患兒的 CHOP-INTEND 和 HFMSE 評分均無明顯改善，甚至出現下降趨勢，反映出患者運動能力處于持續停滯甚至退化狀態，對既往治療手段缺乏響應。然而，在單次靜脈注射 NKG001 （基于 cceAAV 平臺構建）后，兩名患兒均在治療后 14–21 天內即出現顯著的運動功能提升，這一快速反應充分體現了 cceAAV 平臺在體內快速啟動和高效表達治療基因的獨特優勢。

其中， 患者 1 在用藥 317 天內， CHOP-INTEND 評分達滿分 64 分 ， HFMSE 相較基線 提高 8 分， HINE-2 提高 6 分，并成功實現 3 項關鍵 運動功能的里程碑突破 ；患者 2 在 226 天內 CHOP-INTEND 提高至滿分 64 分 ， HFMSE 相較基線 提升 9 分， HINE-2 提升 2 分， 并在治療后 僅 1 個月內 就 實現一項關鍵 運動功能的里程碑突破 。 此外，其肌電圖（ CMAP ）評估結果亦顯示神經肌肉功能顯著改善，進一步佐證了臨床評分變化的生理基礎 。

在安全性方面，兩名患兒 經 NKG001 治療后 均未出現治療相關的嚴重不良事件。僅 患兒 2 觀察到一過性發熱及輕度可控的轉氨酶升高，整體體現出良好的 安全性和 耐受性。

平臺價值與未來前景

c ceAAV 作為新一代 AAV 載體技術平臺，通過對基因組結構的優化，有效克服了傳統 scAAV 在包裝完整性、表達一致性和產品穩定性方面的局限。 NKG001 作為該平臺首個進入臨床的產品，不僅拓展了 AAV 基因治療在年長 SMA 患兒中的應用邊界，其積極的臨床結果也驗證了 cceAAV 在表達效率和安全性方面的綜合優勢。本研究首次從臨床角度印證了 cceAAV 作為系統性基因治療載體的可行性與潛力，為未來 AAV 介導的基因治療提供了更具擴展性的解決方案。 cceAAV 有望成為多種遺傳病治療的通用平臺，推動基因治療技術向更高水平發展。

原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(25)00479-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1525001625004794%3Fshowall%3Dtrue

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