【導(dǎo)讀】肺腺癌（LUAD）是肺癌中最常見(jiàn)的亞型，由于腫瘤生長(zhǎng)迅速且對(duì)現(xiàn)有治療方法耐藥，預(yù)后不良。

7月5日，中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Promising therapeutic efficacy and safety of a novel integrin α6-targeting peptide-drug conjugate in lung adenocarcinoma”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)整合素α6在肺腺癌細(xì)胞和組織中過(guò)度表達(dá)，表明整合素α6是肺腺癌患者藥物作用的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。RWYD-MMAE 通過(guò) G2 期阻滯和細(xì)胞凋亡在肺腺癌細(xì)胞系中表現(xiàn)出靶向抗腫瘤活性。值得注意的是，RWYD-MMAE 的抗腫瘤療效與 ITGA6 表達(dá)水平呈正相關(guān)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，RWYD-MMAE 能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，且未檢測(cè)到明顯的全身毒性。此外，RWYD-MMAE 還能夠改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境，并使腫瘤對(duì)免疫治療敏感，從而與抗 PD-1 免疫治療聯(lián)合使用時(shí)能取得更顯著的治療效果。RWYD-MMAE 與抗 PD-1 免疫療法聯(lián)合使用的協(xié)同治療效果為肺腺癌治療的聯(lián)合療法潛力提供了新的視角。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02395-7#Sec1

背景知識(shí)

01

肺癌仍是全球癌癥發(fā)病率和死亡率的首要原因，肺腺癌（LUAD）已成為最常見(jiàn)的亞型。盡管目前的治療方法有所改進(jìn)，但由于診斷較晚、腫瘤生長(zhǎng)迅速以及對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性，LUAD 患者的預(yù)后仍令人失望，5 年生存率僅為 15%。因此，在 LUAD 的治療和管理中，識(shí)別新的生物標(biāo)志物和治療策略已成為一個(gè)關(guān)鍵的優(yōu)先事項(xiàng)。

整合素是一種 I 型跨膜糖蛋白，介導(dǎo)多種細(xì)胞過(guò)程，包括細(xì)胞 - 細(xì)胞外基質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)、基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞增殖、侵襲和凋亡。整合素α6由 ITGA6 編碼，已被廣泛用作識(shí)別腫瘤擴(kuò)散、侵襲和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物。整合素α6 可與整合素β1（ITGB1）或β4（ITGB4）形成二聚體，發(fā)揮不同的作用和功能。此外，整合素α6 在正常組織中表達(dá)量極低或檢測(cè)不到，但在大多數(shù)實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中過(guò)度表達(dá)。整合素α6 的表達(dá)水平與腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加和不良預(yù)后相關(guān)。因此，整合素α6 被提議作為早期癌癥診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物，并且越來(lái)越被認(rèn)為是具有前景的治療靶點(diǎn)。然而，整合素α6 在肺腺癌（LUAD）中的表達(dá)模式和功能意義仍不清楚，其在 LUAD 中的治療潛力也尚未得到探索。

RWYD-MMAE 改善了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境

02

RWYD-MMAE 與抗 PD-1 抗體的聯(lián)合使用在肺腺癌（LUAD）中顯示出顯著的治療效果。為了探究 RWYD-MMAE 對(duì)免疫微環(huán)境的影響，研究人員進(jìn)行了細(xì)胞和體內(nèi)分析。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示，RWYD-MMAE 顯著減少了髓源性抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)（p < 0.0001），聯(lián)合治療提供了額外的抑制作用。聯(lián)合治療在 CD8+ T 細(xì)胞浸潤(rùn)增加方面比抗 PD-1 單藥治療組和 RWYD-MMAE 單藥治療組效果更顯著，這與流式細(xì)胞術(shù)觀察結(jié)果一致。

PD-1 和 PD-L1 是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在免疫治療和抗腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用。免疫組化染色顯示，抗 PD-1 治療（p = 0.0003）和 RWYD-MMAE（p < 0.0001）均下調(diào)了 PD-L1，其中 RWYD-MMAE 的效果更強(qiáng)（p < 0.0001）。聯(lián)合治療進(jìn)一步降低了 PD-L1 水平，與抗 PD-1 單藥治療組和 RWYD-MMAE 單藥治療組相比。此外，兩種治療均減少了 PD-1 陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)（所有 p < 0.0001）。聯(lián)合治療在減少 PD-1 陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)方面與 RWYD-MMAE 單藥治療相比無(wú)顯著差異（p = 0.2529），但優(yōu)于抗 PD-1 單藥治療。這些結(jié)果表明，RWYD-MMAE 通過(guò)減少免疫逃逸和促進(jìn)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)增強(qiáng)抗 PD-1 免疫治療的療效，從而為肺腺癌（LUAD）的治療提供了一種有前景的策略。

RWYD-MMAE 改善了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境

參考資料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02395-7

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