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靶免聯合——1+1＞2的協同突破

腎細胞癌（RCC）作為泌尿系統常見惡性腫瘤，據統計，2022年在我國的新發病例已超過7萬例[1]，其中約30%初診即為晚期[2-3]。盡管靶向治療為晚期腎癌患者帶來了希望，但一線單藥的中位無進展生存期（PFS）大多不足1年[4-8]，療效瓶頸亟待突破。雖然CheckMate-214研究[9]證實了雙免聯合方案在中低危患者中優于靶向單藥，但真實世界研究[10]發現，對于中高危患者，對比雙免方案，靶免聯合方案表現更優。因此，靶免聯合方案已成為當前研究熱點，通過其獨特的協同作用機制和來自中國研究的循證醫學證據的不斷積累，正推動著我國晚期腎癌治療方式的轉變。

協同增效的科學基礎：靶免聯合的機制突破

從分子生物學角度看，腎癌本質上屬于免疫敏感性腫瘤[11]。研究顯示，在105個原發性透明細胞腎細胞癌（ccRCC）樣本中進行檢測，高達89%的樣本中存在PD-1表達[12]，這為免疫檢查點抑制劑的應用提供了理論依據。

在腎癌發生發展中，異常活躍的VEGF通路不僅驅動腫瘤血管生成，還通過多維度機制塑造免疫抑制微環境[13-14]：在直接作用方面，VEGF通過抑制單核細胞向樹突狀細胞分化、上調PD-L1表達、增加髓源性抑制細胞（MDSC）和調節性T細胞（Treg）水平等途徑抑制先天免疫；在間接作用方面，則通過下調內皮細胞上細胞間黏附分子1（ICAM1）的表達形成免疫屏障、促進異常血管生成導致免疫細胞缺氧等方式間接抑制免疫作用。而VEGFR-TKI類靶向藥物恰好能逆轉這一免疫抑制狀態，其作用機制包括促進樹突狀細胞成熟，減少MDSC和Treg細胞，下調免疫檢查點表達，同時通過血管正常化改善腫瘤微環境，為免疫檢查點抑制劑發揮作用創造有利條件[13-14]。

關鍵的機制突破在于靶向藥物與免疫治療的聯合創造了“1+1>2”的協同效應。臨床前研究[15]顯示，在小鼠模型中，抗PD-1抗體可促進T細胞浸潤到腫瘤組織中，并上調TNF-α等促炎細胞因子表達，顯著增強局部免疫應答。更重要的是，抗VEGFR-2抗體不會干擾抗PD-1通路誘導的T細胞浸潤和免疫激活，VEGFR-TKI能通過促進血管正常化、增加CXCL10/11等趨化因子表達，進一步強化T細胞向腫瘤的募集。

這種通過“重塑免疫抑制微環境”與“促進腫瘤血管正常化”雙管齊下的作用機制，不僅使免疫細胞浸潤增強，同時改善了藥物的遞送效率，為臨床觀察到的協同療效提供了科學解釋。

從國際證據到中國數據：RENOTORCH研究的里程碑意義

國際多項關鍵Ⅲ期研究（如CLEAR[16]、KEYNOTE-426[17]等）已證實靶免聯合方案相比單藥靶向治療的顯著優勢。然而，這些研究均未納入中國人群，使得其結果在中國臨床實踐中的適用性存疑。

2024年發布的RENOTORCH研究[18]填補了這一空白，具有里程碑式的意義。RENOTORCH研究作為國內首個晚期RCC靶免聯合一線治療的關鍵性Ⅲ期臨床研究，該研究納入了全國47家中心的421例既往未接受系統治療的不可切除或轉移性ccRCC患者，隨機分配至阿昔替尼聯合特瑞普利單抗組（靶免聯合組）或舒尼替尼組[18]。

結果顯示[18]，靶免聯合組的中位PFS達到18.0個月，顯著優于舒尼替尼組的9.8個月。同時，靶免聯合組的中位總生存期（OS）也顯著延長（未達到vs 26.8個月）。在客觀緩解率（ORR）方面，靶免聯合組達到56.7%，遠高于舒尼替尼組的30.8%。安全性方面[18]，靶免聯合組一線治療的安全性可控，未發現新的安全性信號，血液學毒性發生率低，耐受性良好。

RENOTORCH研究不僅證實了靶免聯合在中國人群中的卓越療效，更展示了阿昔替尼聯合特瑞普利單抗這一方案在療效與安全性間的良好平衡。特別值得注意的是，該方案使疾病進展風險降低35%，死亡風險降低39%，ORR提升近26%，為臨床實踐提供了強有力的循證依據[18]。

從國際證據到中國數據：RENOTORCH研究的里程碑意義

面對多種靶免聯合方案，臨床醫生需基于藥物特性和中國證據做出合理選擇。阿昔替尼在眾多VEGFR-TKI中展現出獨特優勢：

• 優異的藥效學特性：阿昔替尼對VEGFR的半數抑制濃度（IC 50）極低，意味著更精準的靶向特性和更佳的抗腫瘤效果[19-20]。

• 高度的靶點選擇性：阿昔替尼對VEGFR-2的選擇性比值顯著高于一代TKI，意味著更低的脫靶效應和更好的安全性[21]。

• 堅實的本土循證依據：RENOTORCH研究[18]提供的中國人群數據為阿昔替尼聯合特瑞普利單抗方案在國內的臨床應用提供了堅實依據。

基于現有證據，《晚期腎透明細胞癌系統性治療中國專家共識（2024版）》[2]明確推薦：對于高危患者，應首選靶免聯合治療，且明確不推薦雙免聯合作為中國人群首選方案（僅在后續TKI選擇受限時可考慮），而對于中危患者，需根據轉移灶特征進一步分層，如果再分層后相對高危患者，首選靶免聯合治療（推薦等級：強）。這一推薦與國際指南（如美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）[22]、歐洲內科腫瘤學會（ESMO）[23]等）保持了一致，體現了全球范圍內對靶免聯合價值的認可。

總結

總體來看，中國腎癌治療領域正穩步邁入靶免聯合療法的新時代。RENOTORCH研究的成功，不僅驗證了靶免聯合方案在中國晚期腎癌患者中的卓越療效與可控安全性，也為中國開展更多原創性臨床研究提供了寶貴經驗，將助力我國在腎癌治療領域取得更大突破。

參考文獻：

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