撰文| Qi

皮膚 T 細胞淋巴瘤（ cutaneous T-cell lymphoma , CTCL ）是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，主要表現為惡性 T 細胞在皮膚和血液中的異常增殖。盡管早期病變（如蕈樣肉芽腫）進展較慢，但晚期 L （ 白血病 ） -CTCL （如 Sézary 綜合征）預后極差，患者常因治療耐藥和嚴重感染（如金黃色葡萄球菌感染）而死亡。 L-CTCL 患者常伴有皮膚屏障破壞和金黃色葡萄球菌感染 ， 這些細菌分泌的毒素（如腸毒素 SE ）可直接激活惡性 T 細胞，促進其增殖并誘導耐藥性【1-3】。然而，不同亞克隆對細菌毒素的反應是否一致尚不清楚。

近日，來自丹麥哥本哈根大學的Niels?dum團隊在Cancer Discovery雜志上發表了一篇題為Divergent Evolution of Malignant Subclones Maintains a Balance Between Induced Aggressiveness and Intrinsic Drug Resistance in T Cell Cancer的文章，他們通過單細胞測序技術（ scTCR+CITE-seq ）分析了57例L-CTCL患者的惡性T細胞亞克隆，發現84%的患者存在多個基因和表型不同的惡性亞克隆，這些亞克隆在組織歸巢、代謝和細胞信號傳導方面存在顯著差異，對金黃色葡萄球菌和抗癌藥物等外在因素的反應也不同，某些亞克隆在SE刺激下高度活化并增殖，而另一些則無反應，高反應性亞克隆對化療藥物更敏感，但在SE存在時會產生耐藥性。因此，靶向細菌感染或可逆轉耐藥性，為聯合治療提供新思路。

該團隊 對 23 例 L-CTCL 患者的血液和皮膚樣本進行單細胞測序（ scTCR+CITE-seq ），并結合已發表的 34 例患者數據，共分析了 57 例樣本 ， 他們發現 84% 的患者存在多個亞克隆，亞克隆具有不同的拷貝數變異（ CNA ），如 8q （ MYC ）、 17q （ STAT3 ）增益和 10q （ PTEN ）缺失 。 皮膚和血液中的亞克隆分布不同，某些亞克隆傾向于特定組織（如表皮或真皮） ， 不僅如此，它們的功能也存在差異，比如在組織歸巢方面， 高表達 CCR4 的亞克隆傾向于遷移至皮膚，而表達 CCR7 的亞克隆更易滯留于淋巴組織 ， 皮膚中的亞克隆分泌更多促炎因子（如 IL-2 、 IL-4 、 IL-10 ），可能促進局部炎癥和腫瘤微環境形成。

金黃色葡萄球菌感染是 CTCL 的一個主要臨床問題，為了探索 亞克隆 是否會 對金黃色葡萄球菌毒素 產生不同的 反應 ， 他們將 L-CTCL 患者的血細胞在從 L-CTCL 患者病變皮膚分離的活的金黃色葡萄球菌的培養上清液中培養，通過 CITE-seq 識別共存亞克隆的差異表面標記表達，并在培養 3 天后用流式細胞術分析其激活情況。結果顯示 SE 毒素僅激活部分亞克隆， 具體 表現為細胞體積增大 、 CD25 （ IL-2Rα ）上調 和 增殖增強（ Ki-67+ ） ， 這種激活依賴 TCR- NFκB 信號通路，可被 Src 激酶抑制劑阻斷 。 這些發現表明共存的惡性亞克隆對金黃色葡萄球菌及其毒素的反應有所不同，可能為這些患者感染金黃色葡萄球菌后的某些亞克隆提供了選擇優勢和增加的侵襲性。

對于 L-CTCL 患者，治療耐藥性的發展是一個常見問題。 為此，該團隊進一步 研究了對抗癌治療的亞克隆敏感性是否與它們對金黃色葡萄球菌等外部因素的反應性有關 ，于是他們使用 羅米地辛（一種臨床批準的用于 CTCL 的 HDAC 抑制劑）治療 L-CTCL 患者的血細胞，并使用流式細胞術測量細胞死亡的誘導 ，結果顯示在 金黃色葡萄球菌暴露后最活躍和增殖的亞克隆 的存活率顯著降低 。最近的一項研究 表明 金黃色葡萄球菌的存在可以通過 TCR- NFκB 依賴性途徑誘導 L-CTCL 患者惡性細胞對抗癌藥物的治療耐藥【4】， 他們用 已知 能 抑制 NFκB 信號傳導的硼替佐米應答中 觀察到其 對所有亞克隆均有效 ， 且 未觀察到 SE 誘導的耐藥 ， 這表明耐藥性依賴 NFκB 信號，而硼替佐米可通過抑制 NFκB 逆轉耐藥。

綜上，這項工作證明 L-CTCL 由多個功能不同的亞克隆組成，它們通過分工合作增強整體適應性和耐藥性 ， 而 環境刺激（如 SE 毒素）可 在 激活特定亞克隆 的同時 暴露其藥物敏感性弱點 ， 清除細菌感染或靶向 NFκB 信號可能逆轉耐藥性，提高現有藥物的療效。 因此，可 通過單細胞測序繪制患者的亞克隆圖譜 來 指導精準用藥。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1856

制版人：十一

參考文獻

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4. Khodadoust MS, Mou E, Kim YH. Integrating novel agents into the treatment of advanced mycosis fungoides and S é zary syndrome. Blood [Internet].American Society of Hematology; 2023;141:695 – 703. Available from: http://dx.doi.org/10.1182/blood.2020008241

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