近 日，解放軍總醫(yī)院韓為東教授團(tuán)隊(duì)在免疫學(xué)期刊Cellular & Molecular Immunology發(fā)表題為CD2 augmentation enhances CAR-T-cell efficacy via immunological synapse remodeling and T-cell exhaustion mitigation《 CD2 增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞療效：免疫突觸重塑與 T 細(xì)胞耗竭緩解》 的研究論文 。該研究揭示 了 CD2 共刺激分子可通過重塑免疫突觸結(jié)構(gòu)、降低 T 細(xì)胞耗竭 并增加弱抗原敏感性 ，顯著提升 CAR-T 細(xì)胞持久 抗腫瘤 能力 ，為攻克實(shí)體瘤治療瓶頸提供新策略。

背景挑戰(zhàn)

盡管 CAR-T 細(xì)胞療法在 血液系統(tǒng)B細(xì)胞惡性 腫瘤治療中成效顯著，徹底改變了患者的治療前景，但其臨床應(yīng)用仍面臨兩大關(guān)鍵瓶頸。首先，免疫突觸缺陷導(dǎo)致 CAR-T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞接觸界面不穩(wěn)定，使殺傷分子的遞送效率低下，削弱了 T 細(xì)胞的直接殺傷力。其次，反復(fù)抗原刺激引發(fā) T 細(xì)胞耗竭，使 CAR-T 細(xì)胞功能逐漸衰竭，限制了長(zhǎng)期療效。這些挑戰(zhàn)不僅降低了治療的即時(shí)效果，還阻礙了患者獲得持久緩解。因此 ， 解決這些瓶頸對(duì)于提升 CAR-T 療法的有效性、并將其應(yīng)用擴(kuò)展至更廣泛的癌癥類型至關(guān)重要 。

核心發(fā)現(xiàn)

1. CD2 表達(dá)決定 CAR-T 命運(yùn)

研究團(tuán)隊(duì)通過多維度分析首次闡明 CD2 分子在 T 細(xì)胞動(dòng)態(tài)調(diào)控中的關(guān)鍵作用：靜息 T 細(xì)胞中 CD2 表達(dá)水平較低，激活后顯著上調(diào)，效應(yīng) T 細(xì)胞表達(dá)量高于初始 / 中央記憶 T 細(xì)胞， CD8 ? T 細(xì)胞表達(dá)顯著優(yōu)于 CD4 ? T 細(xì)胞。值得注意的是， CAR-T 細(xì)胞在腫瘤反復(fù)刺激下， CD2 表達(dá)隨耗竭程度呈進(jìn)行性下降。

數(shù)據(jù)庫深度挖掘進(jìn)一步證實(shí) CD2 的核心地位：高表達(dá) CD2 的患者免疫細(xì)胞活化評(píng)分提升， T 細(xì)胞亞群招募能力增強(qiáng)； CD2 水平與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞豐度呈 顯著正相關(guān)?？绨┓N分析顯示， CD2 高表達(dá)患者總生存期延長(zhǎng)且死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。在一組彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤 CAR-T 治療隊(duì)列中，耐藥患者 CD2 表達(dá)低于完全緩解者，盡管未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2. 雙重機(jī)制增強(qiáng)療效

CD2 促進(jìn)免疫突觸重塑，通過增強(qiáng) F- 肌動(dòng)蛋白極化，提高突觸穩(wěn)定性，使 CAR-T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的 結(jié)合力提高 。其次， 在慢性抗原刺激后， CD2 可以 顯著降低 T 細(xì)胞 的 耗竭，表現(xiàn)為耗竭標(biāo)志物 PD-1 和 TIM-3 表達(dá)減少 、 關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 NR4A 家族下調(diào)。這一雙重機(jī)制不僅增強(qiáng)了 CAR-T 細(xì)胞的抗腫瘤能力，還提升了其持久性。

3. 顯著提升治療優(yōu)勢(shì)

CD2-CAR-T 細(xì)胞在抗腫瘤治療中表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。在反復(fù)刺激模型中， CD2-CAR-T 的腫瘤清除率較傳統(tǒng) CAR-T 顯著提高，展現(xiàn)出更強(qiáng)的長(zhǎng)效殺傷能力。同時(shí)，其對(duì)低抗原密度腫瘤仍保持高效殺傷，突破了傳統(tǒng) CAR-T 的抗原敏感性局限。此外，競(jìng)爭(zhēng)性體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明， CD2-CAR-T 的增殖能力顯著增強(qiáng)，確保了持續(xù)的抗腫瘤效果。這些優(yōu)勢(shì)為難治性腫瘤的治療開辟了新路徑，具有重要的臨床應(yīng)用潛力。

臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值

本研究揭示了 CD2-CAR-T 細(xì)胞在臨床轉(zhuǎn)化中的巨大潛力。在 EGFR 低表達(dá)的實(shí)體瘤模型中， CD2-CAR-T 更為顯著的抑制腫瘤生長(zhǎng)。該技術(shù)的普適性優(yōu)勢(shì)尤為突出， CD2 模塊可無縫兼容現(xiàn)有 CAR 架構(gòu)，大幅降低技術(shù)轉(zhuǎn)化門檻，為快速臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

機(jī)制示意圖

? CD2-CD58 軸穩(wěn)定突觸結(jié)構(gòu) ，增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合能力，提高 CAR-T 細(xì)胞抗原敏感性

? 下調(diào) NR4A 轉(zhuǎn)錄因子維持 T 細(xì)胞持久性

? 降低非 殺傷性 接觸 （ 無效接觸） 頻率

該研究闡明 CD2 通過機(jī)械 - 信號(hào)雙模塊調(diào)控 CAR-T 功能，就像給 CAR-T 裝上 ‘ 分子裝甲 ' ，既加固了殺傷武器接口，又提升了細(xì)胞持久作戰(zhàn)能力。

朱旗、李佳佳、劉楠、韓璐為共同第一作者， 韓為東教授 、魏建樹研究員、林欣教授為通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41423-025-01314-6

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。